一種殺釘螺藥物氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑及其製備方法
2023-05-03 20:23:11
專利名稱：一種殺釘螺藥物氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑及其製備方法
技術領域：
一種殺釘螺藥物氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑及其製備方法，屬於殺釘螺藥物及難溶藥物的納米製劑技術領域。
背景技術：
隨著納米技術的發展，難溶性藥物的納米化是研究開發高效製劑的重要途徑。難溶性藥物的納米製劑比表面大、分散程度高，可以提高藥物的溶解度，使藥物更易被生物體吸收，能更好的發揮藥效；其次，納米顆粒由於其粒徑很小，更容易穿透表皮和體內生物膜，方便進入生物體的病灶，提高藥物的生物利用度；同時，納米顆粒與載體結合，還可以較好的解決有效成分緩釋和靶向問題。
獲得藥物納米製劑通常有兩種方法一種是先選擇合適溶劑(或其他方法)將其分散為分子或離子態，再控制其凝聚而形成納米顆粒，通常有溶劑轉化法、溶劑揮發法等方法，也稱之為「Bottom-up」方法；另一種是將藥物的成品用物理方法分散微粒化，同時加入各種輔助試劑保持其穩定性，從而製得納米劑，通常有球磨分散、超聲分散等方法，稱之為「Top-down」方法。
氯硝柳胺ISO通用名稱niclosamide；化學名稱為2′，5-二氯-4′-硝基水楊醯苯胺。
結構式 分子式C13H8Cl2N2O4；分子量327.1(按2000年國際原子量表計算)；熔點230℃；蒸汽壓(20℃)≤1mPa；溶解度(mg/l，20℃)水中pH6.4時，1.6；pH9.1時，110；穩定性208℃分解，遇強酸或強鹼水解，硬水對其生物活性沒有影響。
氯硝柳胺(Niclosamide)是1972年以來WHO唯一推薦使用的滅螺藥，國內於1960年代製備得到氯硝柳胺。這種藥物難溶於水，能溶於有機溶劑或鹼性溶液。通常氯硝柳胺可製成50％氯硝柳胺糊劑(血防-67)，用於殺滅釘螺。由於其水溶性差，國內外對氯硝柳胺製劑的改進研究一直沒有停止，最常用的有70％的貝螺殺可溼性粉劑或乳劑、50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可溼性粉劑，此外還有氯硝柳胺哌嗪鹽(如Bayer 9045)和氯硝柳胺-水化物(如Mansonil-M)等。由於氯硝柳胺各種粉劑的溶解性和分散性不理想，小塊狀沉澱易堵塞噴藥器具，造成使用困難和藥液濃度不均勻，導致滅螺效果下降。
發明內容
本發明的目的是提供一種殺釘螺藥物氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑及其製備方法，首先配製氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液，再將氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液在攪拌下加入到水溶液中，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑，以提高殺螺效果，為進一步開發氯硝柳胺納米製劑奠定基礎。
本發明的技術方案一種殺釘螺藥物氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液，其基本組分的質量含量為氯硝柳胺乙醇胺鹽5％-25％，穩定劑1％-10％，其餘為二甲基亞碸，所述穩定劑為聚氧乙烯、多聚磷酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物。
該氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液的配製方法，是將含有質量含量為1％-10％穩定劑和5％-25％氯硝柳胺乙醇胺鹽加入二甲基亞碸中攪拌溶解配製成溶液，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液。
用該氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液配製氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑，是將氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液在攪拌下加入到水溶液中，控制氯硝柳胺乙醇胺鹽的質量含量為0.01％-1％，氯硝柳胺乙醇胺鹽顆粒粒徑為50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑。
該氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑的配製方法，是將含有質量含量為1％-10％穩定劑和5％-25％氯硝柳胺乙醇胺鹽溶於二甲基亞碸中的氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液，在攪拌轉速為30r/min-200r/min加入到水中，控制氯硝柳胺乙醇胺鹽的質量含量為0.01％-1％，氯硝柳胺乙醇胺鹽顆粒粒徑為50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑。
本發明的有益效果以氯硝柳胺乙醇胺鹽為原料，採用液相納米粒子凝聚法，將氯硝柳胺乙醇胺鹽溶於含穩定劑的二甲基亞碸中，製備氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液。在攪拌下加入到水中，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑。本發明使水溶性差的氯硝柳胺乙醇胺鹽在水體系中很好分散，能夠在現場一邊配製一邊使用。這種製備方法簡單，易操作，在滿足滅螺要求的同時，將會提高藥物的生物利用度，減少藥物用量，降低滅螺成本，減弱對魚類的急性毒性。
圖1顆粒掃描電鏡照片具體實施方法實施例1氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液配製以質量百分計，25％氯硝柳胺乙醇胺鹽和5％聚氧乙烯加入到70％的二甲基亞碸中，攪拌溶解，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液。
實施例2氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液配製以質量百分計，5％氯硝柳胺乙醇胺鹽和1％多聚磷酸鈉加入到94％的二甲基亞碸中，攪拌溶解，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液。
實施例3氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液配製以質量百分計，15％氯硝柳胺乙醇胺鹽和10％聚乙烯吡咯烷酮加入到75％的二甲基亞碸中，攪拌溶解，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液。
實施例4氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑配製將實施例1配製的原液，在攪拌轉速為200r/min加入到水中，至氯硝柳胺乙醇胺鹽的含量為1％，氯硝柳胺乙醇胺鹽顆粒粒徑為50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑。
實施例5氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑配製將實施例2配製的原液，在攪拌轉速為30r/min加入到水中，至氯硝柳胺乙醇胺鹽的含量為0.01％，氯硝柳胺乙醇胺鹽顆粒粒徑為50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑。
實施例6氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑配製將實施例3配製的原液，在攪拌轉速為100r/min加入到水中，至氯硝柳胺乙醇胺鹽的含量為0.5％，氯硝柳胺乙醇胺鹽顆粒粒徑為50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑。
實施例7實驗室浸殺試驗25℃實驗室用20％氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑配成有效成份濃度0.5000、0.2500、0.1250、0.0625和0.0313mg/L浸泡殺螺24h、48h和72h，同時用50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可溼性粉劑進行對比試驗。20％氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑有效成份濃度0.125mg/L浸泡釘螺成螺24h，殺螺率即可達100％，LC50為0.0544mg/L，50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可溼性粉劑的LC50為0.1250mg/L，納米劑有較好的殺螺效果(表1)。
表1實驗室浸殺釘螺結果
實施例8現場浸殺試驗選擇江蘇省鎮江市丹徒區江灘現場進行浸殺，用20％氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑用量為2.0、1.0mg/L(氯硝柳胺有效成份濃度0.4、0.2mg/L)，浸殺1d、2d、3d泥土內釘螺死亡率(表2)；50％氯硝柳胺乙醇胺鹽可溼性粉劑2.0mg/L(有效成份濃度1.0mg/L)泥土中釘螺死亡率80.00％、91.88％和95.65％。結果顯示當納米劑用1.0mg/L(氯硝柳胺有效成份濃度0.2mg/L)浸殺，其殺螺效果與可溼性粉劑2.0mg/L(有效成份濃度1.0mg/L)相近，氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑浸殺釘螺效果較可溼性粉劑有明顯提高。
表2現場浸殺泥土內釘螺結果
實施例9現場噴灑殺螺試驗選擇江蘇省鎮江市丹徒區江灘進行現場噴灑滅螺，用20％氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑2.0g/(L·m2)(氯硝柳胺有效成份含量為0.4g/m2)噴灑20m2，3d、7d、15d釘螺死亡率分別為80.17％、84.33％和81.10％；1.0g/(L·m2)(氯硝柳胺有效成份含量為0.2g/m2)噴灑20m2，3d、7d、15d釘螺死亡率分別為75.70％、79.82％和76.42％(表3)，結果顯示當納米劑用1.0g/(L·m2)(氯硝柳胺有效成份濃度0.2g/m2)噴灑殺螺效果與可溼性粉劑2.0g/(L·m2)(有效成份濃度1.0g/m2)相近，氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑噴灑殺螺效果較可溼性粉劑有明顯提高。
表3現場噴灑殺螺試驗結果
權利要求
1.一種殺釘螺藥物氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液，其基本組分的質量含量為氯硝柳胺乙醇胺鹽5％-25％，穩定劑1％-10％，其餘為二甲基亞碸，所述穩定劑為聚氧乙烯、多聚磷酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物。
2.如權利要求1的氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液的配製方法，其特徵是將含有質量含量為1％-10％穩定劑和5％-25％氯硝柳胺乙醇胺鹽加入二甲基亞碸中攪拌溶解配製成溶液，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液。
3.用權利要求1的氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液配製的氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑，其特徵是將氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液在攪拌下加入到水溶液中，控制氯硝柳胺乙醇胺鹽的質量含量為0.01-1％，氯硝柳胺乙醇胺鹽顆粒粒徑為50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑。
4.如權利要求3的氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑的配製方法，其特徵是將含有質量含量為1％-10％穩定劑和5％-25％氯硝柳胺乙醇胺鹽溶於二甲基亞碸中的氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液，在攪拌轉速為30r/min-200r/min加入到水中，控制氯硝柳胺乙醇胺鹽的質量含量為0.01-1％，氯硝柳胺乙醇胺鹽顆粒粒徑為50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑。
全文摘要
一種殺釘螺藥物氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑及其製備方法，屬於殺釘螺藥物及難溶藥物的納米製劑技術領域。本發明將含有質量含量為1％－10％穩定劑和5％－25％氯硝柳胺乙醇胺鹽加入二甲基亞碸中攪拌溶解配製成溶液，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑原液。在攪拌下加入到水溶液中，至氯硝柳胺乙醇胺鹽的含量為0.01％－1％，氯硝柳胺乙醇胺鹽顆粒粒徑為50nm－1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑。本發明使水溶性差的氯硝柳胺乙醇胺鹽在水體系中很好分散，能夠在現場一邊配製一邊使用。本發明製備方法簡單，易操作，在滿足滅螺要求的同時，將會提高藥物的生物利用度，減少藥物用量，降低滅螺成本，減弱對魚類的急性毒性。
文檔編號A01N25/22GK1883265SQ20061008823
公開日2006年12月27日 申請日期2006年7月5日 優先權日2006年7月5日
發明者朱蔭昌, 李新松, 戴建榮, 姜柳, 梁幼生 申請人:江蘇省血吸蟲病防治研究所, 東南大學