替卡格雷中間體的製備方法

2023-05-04 01:08:46 3

替卡格雷中間體的製備方法
【專利摘要】本發明揭示了一種替卡格雷中間體2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氫-2，2-二甲基-4H-環戊烯並-1，3-二氧雜-4-基]氧基]乙醇(中間體C)的製備方法。該製備方法以(1R，2R，3R.4R)-rel-1，2；3，4-二環氧環戊烷(I)為原料，依次通過疊氮開環、縮酮化、醚化、還原和拆分等步驟得到目標產物。該製備方法原料易得，工藝簡潔，可以有效控制其生產成本，並使產品的品質得到提高，促進替卡格雷原料藥的經濟技術發展。
【專利說明】替卡格雷中間體的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於有機合成路線設計及其原料藥和中間體製備【技術領域】，特別涉及一種替卡格雷中間體2-[ [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) -6-氨基四氫_2，2- 二甲基-4H-環戊烯並-1，3- 二氧雜-4-基]氧基]乙醇的製備方法。
【背景技術】
[0002]替卡格雷(Ticagrelor,亦稱替格瑞洛)是由阿斯利康公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症狀。該藥於2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局(EMEA)和美國食品藥品管理局(FDA)的審批在歐盟及美國上市，其進口製劑替格瑞洛片已獲CFDA批准在我國上市。
[0003]替卡格雷的化學名為(15，25，31?，55)-3-[7-[(11?，25)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-(丙巰基)_3!1-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶_3_基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷_1，
2-二醇。
[0004]
【權利要求】
1.一種替卡格雷中間體2- [ [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) _6_氨基四氫-2，2- 二甲基-4H-環戊烯並-1，3- 二氧雜-4-基]氧基]乙醇(中間體C)的製備方法，
2.根據權利要求1所述替卡格雷中間體的製備方法，其特徵在於:所述疊氮開環反應中(1R，2R，3R.4R)-rel-l，2 ;3，4-二環氧環戊烷(I)和疊氮化鈉的投料摩爾比為1:1_3。
3.根據權利要求2所述替卡格雷中間體的製備方法，其特徵在於:所述投料摩爾比優選 I:1.1-1.3。
4.根據權利要求2所 述替卡格雷中間體的製備方法，其特徵在於:所述丙酮和水混合溶劑的體積比為丙酮/水=1 / 0.5-1.5。
5.根據權利要求4所述替卡格雷中間體的製備方法，其特徵在於:所述體積比優選
6.根據權利要求1所述替卡格雷中間體的製備方法，其特徵在於:所述醚化反應中(3aR, 4S, 6R，6aS) -rel-6-疊氮基四氫_2，2- 二甲基-4H-環戊烯並-1，3- 二氧雜-4-醇(II)與2-滷代乙醇的投料摩爾比為1:1_3。
7.根據權利要求6所述替卡格雷中間體的製備方法，其特徵在於:所述2-滷代乙醇中的滷素為氯、溴或碘。
8.根據權利要求6所述替卡格雷中間體的製備方法，其特徵在於:所述醚化反應的縛酸劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、氫化鈉、三乙胺、吡啶或氫氧化鈉。
9.根據權利要求1所述替卡格雷中間體的製備方法，其特徵在於:所述還原反應可採用金屬鐵、鋅、錫、鋁、銦或釤的還原，也可採用水合肼/三氯化鐵、硼氫化鈉、硼氫化鋅的還原，還可採用漢斯酯1，4_ 二氫吡啶在鈀炭催化劑作用下進行還原。
10.根據權利要求1所述替卡格雷中間體的製備方法，其特徵在於:所述2- [ [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) -rel-6-氨基四氫 _2，2- 二甲基-4H-環戊烯並-1，3- 二氧雜-4-基]氧基]乙醇(IV)的拆分劑為L-酒石酸、D-酒石酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、二乙醯基-L-酒石酸、二苯甲醯-L-酒石酸、D-樟腦磺酸、L-樟腦磺酸、L-苯甘氨酸、D-苯甘氨酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、L-天冬氨酸或L-穀氨酸。
【文檔編號】C07D317/44GK103588750SQ201310547549
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月7日 優先權日:2013年11月7日
【發明者】許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農