光學活性二胺衍生物鹽的製備方法
2023-05-03 14:06:06
專利名稱：光學活性二胺衍生物鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及用於工業製備光學活性二胺衍生物的方法，所述光學活性二胺衍生物對於下式(X)表示的作為活化凝血因子X(FXa)抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的水合物的製備是重要的。
背景技術：
由下式(X)表示的化合物[以下也稱為化合物(X)]或其藥理學上可接受的鹽、或它們的水合物是如專利文獻I至3所公開的顯示FXa抑制作用、並且用作血栓和/或栓塞性疾病的預防和/或治療藥物的化合物:
[式I]
權利要求
1.由下式(I)表示的化合物的無水晶體的製備方法，其包含在水分含量小於I重量％的有機溶劑中、在加熱下將由下式(Ib)表示的化合物的一水合物晶體進行攪拌的步驟， [式I]
2.由下式(I)表示的化合物的無水晶體的製備方法，其包含下述步驟: 在含水有機溶劑中用無水草酸處理由下式(Ia)表示的化合物而得到由下式(Ib)表示的化合物的一水合物晶體；和 在水分含量小於I重量％的有機溶劑中、在加熱下將上述由式(Ib)表不的化合物的一水合物晶體進行攪拌， [式3]
3.根據權利要求1或2所述的製備方法，其中在50 80°C進行加熱。
4.根據權利要求1或2所述的製備方法，其中在70 75°C進行加熱。
5.根據權利要求1 4中任一項所述的製備方法，其中，攪拌步驟進一步包括在減壓下、在40 75°C的溫度範圍以為有機溶劑總體積1/2 4/7的量餾出該有機溶劑，然後再添加相當於該餾出量的量的有機溶劑。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其中，在有機溶劑的減壓下餾出和再添加中，使有機溶劑的水分含量保持在小於0.2重量％。
7.高純度的由下式(Ib)表示的化合物的一水合物晶體的製備方法，其包含在含水有機溶劑中用無水草酸處理由下式(Ia)表示的化合物， [式6]
8.根據權利要求2 7中任一項所述的製備方法，其中，含水有機溶劑是含有4%以上的水的含水有機溶劑。
9.根據權利要求2 7中任一項所述的製備方法，其中，含水有機溶劑是含有4 10%的水的含水有機溶劑。
10.根據權利要求2 9中任一項所述的製備方法，其中，用無水草酸進行的處理包括滴加無水草酸的有機溶劑溶液。
11.根據權利要求10所述的製備方法，其中，該滴加在50 80°C進行。
12.根據權利要求11所述的製備方法，其中，在滴加結束後，進一步將反應混合物在50 80°C攪拌2 5小時。
13.根據權利要求1 12中任一項所述的製備方法，其中，有機溶劑是選自乙酸C1-C5烷基酯溶劑、直鏈或支鏈的C1-C8醇溶劑、C1-C6酮溶劑、甲苯溶劑和C2-C5腈溶劑中的一種或兩種以上的溶劑。
14.根據權利要求1 12中任一項所述的製備方法，其中，有機溶劑是乙腈、甲苯、或乙腈和甲苯的混合溶劑。
15.根據權利要求1 12中任一項所述的製備方法，其中，有機溶劑是乙腈。
16.高純度的由式(Ib)表示的化合物。
17.根據權利要求16所述的化合物，其是一水合物晶體的形式。
18.根據權利要求7所述的製備方法，其中，由式(Ib)表示的化合物的純度為97.0%以上。
19.根據權利要求7所述的製備方法，其中，由式(Ib)表示的化合物的純度為99.0%以上。
20.高純度的由式(I)表示的化合物。
21.根據權利要求20所述的化合物，其是無水晶體的形式。
22.根據權利要求1或2所述的製備方法，其中，由式(I)表示的化合物的純度為97.0%以上。
23.根據權利要求1或2所述的製備方法，其中，由式(I)表示的化合物的純度為99.0%以上。
24.由下式(I)表示的化合物的型2無水晶體，該晶體在粉末X-射線衍射中、在作為衍射角(2 Θ )的5.6和27.7° (±0.2°)具有特徵峰， [式8]
25.根據權利要求24所述的由式(I)表示的化合物的型2無水晶體，其中該晶體在粉末X-射線衍射光譜中表現為圖2所示的圖形。
26.由下式(Ib)表示的化合物的型2—水合物晶體，該晶體在粉末X-射線衍射中、在作為衍射角(2 Θ )的7.0和22.9° (±0.2°)具有特徵峰， [式9]
27.根據權利要求26所述的由式(Ib)表示的化合物的型2—水合物晶體，其中該晶體在粉末X-射線衍射光譜中表現為圖4所示的圖形。
28.由下式(Ib)表示的化合物的型I一水合物晶體，該晶體在粉末X-射線衍射中、在作為衍射角(2 Θ )的8.5和26.5° (±0.2°)具有特徵峰， [式 10]
29.根據權利要求28所述的由式(Ib)表示的化合物的型I一水合物晶體，其中，該晶體在粉末X-射線衍射光譜中表現為圖3所示的圖形。
30.由下式(X-a)表示的化合物的製備方法，其使用了根據權利要求1所述的方法製備的由下式(I)表示的化合物的無水晶體，[式 11]
31.由下式(X-a)所示的化合物的製備方法，其使用了根據權利要求1所述的方法製備的由式(I)表示的化合物的無水晶體，並包含下述步驟: 在鹼的存在下、用由下式(4)表示的化合物處理由式(I)表示的無水晶體而得到由下式(5)表不的化合物； 將式(5)的化合物中的Boc基團去保護，然後在鹼的存在下用由下式(7)表示的化合物處理所得化合物而得到由下式(X)表示的游離形式的化合物；和 在溶劑中用對甲苯磺酸或其水合物處理由式(X)表示的化合物而得到由式(X-a)表示的化合物，[式 13]
32.高純度的由式(X-a)表示的化合物。
33.根據權利要求32所述的化合物，其純度為99.50重量％以上。
34.根據權利要求32所述的化合物，其純度為99.75重量％以上。
35.根據權利要求30或31所述的製備方法，其中，由式(X-a)表示的化合物的純度為·99.50重量％以上。
36.根據權利要求30或31所述的製備方法，其中，由式(X-a)表示的化合物的純度為·99.75重量％以上。
全文摘要
待解決的問題是以高收率且高純度製備由式(1)表示的化合物的無水晶體，其是用於製備FXa抑制劑化合物(X)或其藥理學上可接受的鹽或它們的水合物的重要中間體。其解決方案是以高純度提供由下式(1)表示的化合物的無水晶體的工業製備方法，該由下式(1)表示的化合物的無水晶體是用於製備FXa抑制劑化合物(X)或其藥理學上可接受的鹽或它們的水合物的中間體，其中Boc表示叔丁氧基羰基。。
文檔編號C07D513/04GK103080078SQ20118004241
公開日2013年5月1日 申請日期2011年7月1日 優先權日2010年7月2日
發明者川波光太郎, 石河秀明, 東海林正寬 申請人:第一三共株式會社