血管保護劑的組合以及含有它們的製劑的製作方法

2023-05-03 19:59:01

專利名稱：血管保護劑的組合以及含有它們的製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於預防和治療由血漿脂質過量引起的血管損傷的血管保護劑的組合。
本發明的組合降低血中膽固醇和甘油三酯水平，同時保護血管壁免受由自由基和氧化型膽固醇超量產生引起的損傷，從而加固血管壁。

發明內容
本發明涉及血管保護劑的組合以及含有所述組合的藥物組合物。
動脈硬化性疾病是一種不僅與脂質狀況相關聯的非常複雜的現象，因此，任何與血管保護和降低自由基超量產生有關的協同作用都具有很大的治療價值。慢性變性疾病例如心血管病並非只有一個單一來源。高甘油三酯和膽固醇水平，伴以脂蛋白組分的比例改變以及高血壓，毋庸置疑會引起預後不好的顯著的血管損傷。因此需要降低血中膽固醇和甘油三酯水平，同時加固和保護動脈壁。
現在已經發現組合具有不同作用機制的血管保護劑可有利地達到此目的。
具體而言，本發明涉及保護下述組分的藥物、飲食或營養組合物-一種或多種聚二十級醇及其酯，為純品或萃取物；-生育三烯酚和/或番茄紅素，優選生育三烯酚；-任選與磷脂複合的一種或多種procyanidole低聚物；-富含ω-3，ω-6不飽和脂肪酸的植物油。
該組合中各單一組分的降低血膽固醇或更通常的抗動脈粥樣硬化的活性是已知的，但是只有通過它們的組合使用才可以獲得特別顯著的預防或治療效果。
作為抗動脈粥樣硬化藥的與磷脂複合的procyanidole低聚物的用途和製備在WO 99/29331中有公開。
聚二十級醇以及ω-3，ω-6不飽和脂肪酸曾經有段時間成為心臟病學和心血管領域的研究對象(分別參見Iht J Clin Pharm Res 1994；1427-33和Ann.Intern.Med.1999；130554-62)，而屬於類胡蘿蔔素家族的生育三烯酚和番茄紅素曾經作為能夠預防脂質過氧化及自由基形成的藥物以及還作為化學預防藥物進行了深入的研究(Clin.Biochem 1999；32309-19)。
根據本發明所用的聚二十級醇是直鏈的長鏈脂肪醇，通常是具有24至30個碳原子的直鏈醇，可通過對例如橄欖、小麥、稻、甘蔗及其它來源的植物材料中的蠟質進行皂化而獲得。這些化合物可以以游離形式使用，或者以被阿魏酸或其它多種在苯基部分被取代的肉桂酸(例如對硝基、對羥基及間氯肉桂酸)酯化的形式使用。
用於本發明用途的procyanidole低聚物可以從葡萄(Vitis vinifera)、大葉茶(Camellia sinensis)、歐洲七葉樹(Aesculus hippocastanum)、油橄欖(Oleaeuropea)中獲得。
植物油優選選自月見草(Enothera biennis)油、黑茶藨子(Ribes nigrum)油或馬齒莧(Portulaca oleracea)油，更優選月見草油。存在於所述油中的ω-3，ω-6不飽和脂肪酸可以任選通過酯交換反應被轉化為相應的烷基酯，特別是相應的乙基酯，例如通過用醇和硫酸在苯(以共沸除去水)存在下處理這種油。
本發明的組合物還可包含四羥黃酮本身或其7，3′，4′-羥乙基衍生物的形式。
本發明的製劑每單位劑型可以包含5至30毫克(優選15毫克)的聚二十級醇、1至50毫克(優選8毫克)的生育三烯酚或番茄紅素、30至200毫克的原花色素或100至320毫克與磷脂複合的原花色素以及150至300毫克的植物油。
20名患有伴有頸動脈斑塊的原發性高血脂患者採用本發明的製劑治療，該製劑具有下列組合稻聚二十級醇(70％聚二十級醇) 15mg生育三烯酚14mg
Procyanidole低聚物/磷脂 320mg月見草油適量至500mg每日2粒膠囊治療兩個月後，患者顯示出如EcoDoppler所證實的正常化脂質參數及改善的斑塊狀況。
以下實施例更加詳細地闡述本發明實施例I來自稻或橄欖殘餘油的聚二十級醇15mg生育三烯酚14mgProcyanidole低聚物/磷脂 320mg月見草油適量至500mg實施例II來自橄欖殘餘油的經阿魏酸酯化的聚二十級醇 30mg生育三烯酚14mgProcyanidole低聚物/磷脂 250mg月見草油適量至500mg實施例III阿魏酸二十八烷基酯12mg生育三烯酚12mg沒食子酸兒茶精沒食子酸鹽/磷脂醯膽鹼1∶1 250mg二十碳五烯酸乙酯適量至500mg實施例IV來自稻或橄欖殘餘油的經阿魏酸酯化的聚二十級醇 15mg生育三烯酚14mgProcyanidole低聚物/磷脂 250mg月見草油適量至500mg實施例V來自稻或橄欖殘餘油的聚二十級醇15mg
生育三烯酚 14mgProcyanidole低聚物 150mg月見草油 適量至500mg
權利要求
1.藥物、飲食或營養組合物，包含-一種或多種聚二十級醇或其酯，為純品或萃取物；-生育三烯酚和/或番茄紅素，優選生育三烯酚；-任選與磷脂複合的一種或多種procyanidole低聚物；-富含ω-3，ω-6不飽和脂肪酸的植物油。
2.如權利要求1所要求的組合物，其中的植物油選自月見草油、黑茶藨子油或馬齒莧油。
3.如權利要求2所要求的組合物，其中的植物油是月見草油。
4.如權利要求1-3中任一項所要求的組合物，還包含四羥黃酮本身或其7，3′，4′-羥乙基衍生物的形式。
5.如權利要求1-4中任一項所要求的組合物，其中的聚二十級醇被阿魏酸或其它多種被取代的肉桂酸酯化。
6.如權利要求1-5中任一項所要求的組合物，其中的procyanidole低聚物來自葡萄、大葉茶、歐洲七葉樹、油橄欖。
7.如權利要求1-6中任一項所要求的組合物，每單位劑型包含5至30毫克聚二十級醇、1至50毫克的生育三烯酚或番茄紅素、100至320毫克與磷脂複合的原花色素、150至300毫克植物油。
8.下述組分的組合在製備降低血膽固醇和/或抗動脈粥樣硬化的藥物、飲食或營養組合物中的用途-一種或多種游離或酯化形式的聚二十級醇，為純品或包含它們的萃取物；-生育三烯酚和/或番茄紅素，優選生育三烯酚；-任選與磷脂複合的一種或多種procyanidole低聚物；-富含ω-3，ω-6不飽和脂肪酸的植物油。
全文摘要
用於預防和治療由血漿脂質過剩引起的血管損傷的血管保護劑的組合，包含聚二十級醇、生育三烯酚和/或番茄紅素、procyanidole低聚物以及富含ω－3，ω－6不飽和脂肪酸的植物油。
文檔編號A61K36/87GK1812729SQ200480017771
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月17日 優先權日2003年6月27日
發明者E·邦巴爾代利 申請人:因德納有限公司