用於預防或治療調節性眼疲勞的化合物的製作方法

2023-05-11 06:15:36 2

專利名稱：用於預防或治療調節性眼疲勞的化合物的製作方法
用於預防或治療調節性眼疲勞的化合物本發明涉及L-肉鹼於製備用於預防或治療調節性眼疲勞的滴眼劑形式的生理補 充品或藥物上的用途。調節性眼疲勞也稱為眼疲勞症候群。調節性眼疲勞如今已較過去更為普遍。為了定義調節性眼疲勞，我們可參考於GILV(—種對視力與工作間關係的研 究)期間設定的定義[Med. Lav. 1993 Jul-Aug ；84 (4) ；324-31) ；Med Lav. 1993 Nov-Dec ； 84(6) ；502-4 ；Med Lav. 1994 Mar-Apr ；85 (2) ； 179-82]。引起眼疲勞的原因很多，在某些病例中其並未被充分驗證，即使其較常見的促成 因素為不正確的屈光缺陷矯正、工作環境照明不足及使用電視屏幕。調節性眼疲勞並非僅由工作環境、使用電腦及其他技術設備等相關因素引起，也 可由一些視覺器官的改變引起，諸如慢性結膜炎及眼瞼炎(bl印haritis)；乾眼症；角膜混 濁；錐形角膜(Keratoconus)；白內障(cataract)；缺少晶狀體(aphakia)及人工水晶體置 換(pesudophakia)；嚴重屈光缺陷；退化性視網膜病變；中央視物變形的黃斑病變；視野改 變。因此，屈光缺陷(近視、散光、遠視)並非由使用屏幕而引起或惡化另一方面，若 其未被矯正則可能造成調節性眼疲勞。調節性眼疲勞的症狀可總結成三種主要類別視覺、眼部及全身性症狀。-視覺症狀包括畏光視力減弱；視力模糊；復視；短暫的近視化；暫時性從聚焦 點移開；斜視出現或增加；色暈。-眼症狀包括流淚；眨眼增加；癢；刺激；乾燥；疼痛；感覺有異物；感覺眼球遲鈍 疼痛；結膜發紅；淚膜品質/量改變。-全身性症狀包括頭痛；衰弱；噁心；消化不良；眩暈；全身緊繃；眼睛疲倦；嗜睡； 模糊；呆滯；睡眼惺忪；嘔吐；沉重及疼痛。肉鹼先前於眼科領域中的用途已為人知。WO 07/03481中描述L-肉鹼於治療角膜疾病的用途。美國專利案第5，037，851號中描述乙醯L-肉鹼於治療白內障的用途。美國專利案第5，145，871和5，432，199號中描述乙醯D-肉鹼於治療青光眼的用 途。美國專利案第5，883，127號中描述乙醯L-肉鹼於治療黃斑病變及黃斑變性的用 途。J. Ocul. Pharmacol. 1994 Winter ； 10 (4) :643-51 中報導遊離肉鹼及酸式可溶性 醯基肉鹼存於兔眼的不同組織中，其在那些存在肌肉性質細胞的眼組織中扮演重要角色且 在酯化後可代表重要的能量儲庫。上述專利或刊物無一描述或提出L-肉鹼於預防或治療調節性眼疲勞或眼疲勞綜 合徵的用途。目前，市場上並無可用來預防或治療調節性眼疲勞的眼藥。
在醫學領域中仍強烈需要可以獲得的用於預防或治療調節性眼疲勞的治療劑或 生理補充品。現已發現L-肉鹼或其鹽是製備用於預防或治療調節性眼疲勞或眼疲勞症候群的 滴眼劑形式的生理補充品或藥物的有用試劑。L-肉鹼的藥學上可接受的鹽意指帶有不會產生毒性或副作用的酸的L-肉鹼的任 何鹽。這些酸為藥理學家及製藥界的專家所熟知。此類鹽的非限制性實例為氯化物、溴 化物、乳清酸鹽、天門冬氨酸鹽、酸式天門冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式 磷酸鹽、富馬酸鹽及酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽及酸式馬來酸鹽、草酸鹽、 酸式草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽 及酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、 甲磺酸鹽、酒石酸膽鹼、三氯醋酸鹽及三氟醋酸鹽。L-肉鹼的藥學上可接受的鹽也指FDA所核准且列於刊物ht. J. ofPharm. 33 (1986)，201-217 (通過援引將其併入本文)中的鹽。因此，本發明的目的之一為用於預防或治療調節性眼疲勞或眼疲勞症候群的滴眼 劑形式的生理補充品或藥物，其包含作為活性成分的L-肉鹼或其藥學上可接受的鹽。本發明的滴眼劑可包含抗氧化劑，諸如，例如維生素E以及一種或多種無機元素， 諸如，例如錳、鋅、鈉或鉀。本發明的滴眼劑可進一步包含作為抗炎劑的蘆薈，其濃度為0. 05至5%。本發明 的滴眼劑中選擇性地存在蘆薈並不會增加本發明組合物的藥學活性。蘆薈於眼科領域中的用途描述於US 6013259中。本發明的滴眼劑的同滲濃度為約200至約400毫滲摩/公斤(mOsmols/kg)優選 約250至約350毫滲摩/公斤；最優選300毫滲摩/公斤。本發明的滴眼劑的同滲濃度是 因為存在L-肉鹼，其他元素的存在與同滲濃度無關。本發明的滴眼劑中的L-肉鹼存在量為約2. 0 %至約4. 0 %，優選約2. 5 %至約 3.5%，最優選 3.0%。本發明的滴眼劑可進一步包含其他抗氧化劑、維生素和/或無機元素；琉璃苣油 (Borage oil)；上皮化及抗血管生成劑；加溼劑；細胞同滲濃度調節劑；抗生素；抗病毒及 抗真菌劑和/或一種或多種選自下組的烷醯L-肉鹼乙醯L-肉鹼、丙醯L-肉鹼、戊醯 L-肉鹼、異戊醯L-肉鹼、丁鹼L-肉鹼及異丁醯L-肉鹼或其的鹽。本發明的另一目的為L-肉鹼於預防或治療調節性眼疲勞或眼疲勞症候群的用 途。本發明的另一目的為L-肉鹼於製備用於預防或治療調節性眼疲勞或眼疲勞綜合 徵的眼用藥物或生理補充品的用途。本發明的另一目的為L-肉鹼與抗氧化劑(諸如，例如維生素E)和/或一種或多 種無機元素(諸如，例如錳、鋅、鈉或鉀)的組合的用途，其中-L-肉鹼的存在劑量為約2. 0 %至約4. 0 %，優選約2. 5 %至約3. 5 %，最優選 3. 0%
-維生素E的存在劑量優選約0.05重量％至約1. 0重量％，最優選劑量約0. 2重
量％ ；-錳的存在劑量優選約0.01至約0. 1毫克/升，最優選劑量約0. 055毫克/升；-鋅的存在劑量優選約0.5至約1. 5毫克/升，最優選劑量約1. 05毫克/升；-鈉的存在劑量優選約5至約5000毫克/升，最優選劑量約33毫克/升；-鉀的存在劑量優選約1至約1000毫克/升，最優選劑量約12毫克/升；且同滲濃度為約200至約400毫滲摩/公斤；優選約250至約350毫滲摩/公斤； 最優選300毫滲摩/公斤。用於製備預防或治療因眼疲勞症候群或調節性眼疲勞所引起的紊亂的藥物；其中 該調節性眼疲勞或眼疲勞症候群的特徵在於因使用電腦顯示而引起的選自下列的症狀疲 倦、疼痛、朦朧或睡眼惺忪和嗜睡、嘔吐及疼痛。出於本發明的目的，本領域技術人員將理解此處所描述的治療方法和用途意在包 括治療人類或動物眼睛的方法。這類方法包括將根據本發明的藥物(例如滴眼劑)給予至 人或動物的眼睛，以向接受治療的眼睛提供醫療利益。給予給患者的滴眼劑的量通常描述 為可有效治療(即使是暫時性地或根據症狀地治療)此處所描述的一種或多種病況的量。 因此，該方法包括每日一或多次地在受影響的眼睛中給予一或多滴。當然，具有一般技術的 臨床醫師可根據對臨床病況的評估及包含在藥物中的成分的濃度來決定理想的給予劑量。本文涉及滴眼劑形式的藥物。須了解，出於本發明的目的，滴眼劑包括眼用的溶 液、懸浮液、凝膠、霜劑及軟膏。根據本發明的滴眼劑可額外包含其他抗氧化劑、維生素、琉璃苣油；上皮化及抗血 管生成劑；溼潤劑無機元素；細胞同滲濃度調節劑；抗生素；抗炎劑、抗病毒劑、抗真菌劑、 緩衝劑、滲透強度調節劑、防腐劑、PH調節劑、人工淚液中常見的組分，諸如一種或多種電解 質等，及其混合物。我們將進一步了解包含在本發明的藥物/生理補充品中的所有成分優 選眼科上可接受且可選自常規用於眼用組合物中的物質。與此處的配製劑、藥物、組合物或成分有關的「眼科上可接受」一詞是指對接受治 療的眼睛或其功能，或對受治療的個體之一般健康無持續性的不利作用。我們將可認識到 暫時性作用(諸如輕微刺激或「刺痛」感)在局部給予眼藥時很常見且這類暫時性作用的存 在與所討論的配製劑、組合物或成分為此文中所定義的「眼科上可接受」並無矛盾。然而， 優選的配製劑、藥物、組合物及成分為不會引起實質有害作用(即使為暫時性)的那些。除了此處所描述的各成分的量外，我們了解組合物包含的量為本領域所一般理解 的這類成分的有效濃度且此濃度為本領域一般技術人員所容易知曉。下列實施例說明本發明。實施例130位23-49歲(平均30· 6歲)的健康人士(其中無任何一位患有除了屈光異常 外的眼疾)登記加入此研究中。將各受試者隨機分成二組，每組15位患者。在試驗前以生理鹽水治療一組患者10天，第二組以具下列組成的滴眼劑治療相 同時間段-L-肉鹼 3%



-維生素E0.2% ；
-錳0. 055毫克/升；
-鋅1.05毫克/升
-鈉33毫克/升 -鉀 12毫克/升；
-硫柳汞鈉 -去礦物質水 -體積
-同滲濃度約
0. 02毫克/毫升；
5毫升/藥瓶 300毫滲摩/公斤。 為了評估視覺疲勞，使用具傳統電視(具陰極射線管的顯示器)的PC。 受試者與顯示器間的距離為50釐米。 給予受試者前方刺激(圖形、顏色及線條)。
在實驗任務中，受試者必須通過壓下鍵盤上的三個鍵之一來指出刺激的位置。壓 下鍵之後立即進行另一組刺激。所有受試者在40分鐘內完成其試驗。根據問卷(60項)的主觀試驗提供在上述任務之後的視覺疲勞的不同指標。每一個問題有5個等級，例如當問及疲勞時，從不感覺疲勞的「 1，，至感覺非常疲 勞的「5」。所選擇的視覺疲勞的傳統指標為疲倦；嗜睡；模糊呆滯睡眼惺忪；嘔吐沉重； 及疼痛，其常用於觀看顯示器(VDT)後的視覺疲勞的主觀試驗中。所得結果記錄於下列表1-8中。表 權利要求
1.滴眼劑，其包含L-肉鹼或其藥學上可接受的鹽作為活性成分以預防或治療調節性 眼疲勞或眼疲勞症候群。
2.如權利要求1的滴眼劑，還包含一種或多種抗氧化劑和/或無機元素。
3.如權利要求1的滴眼劑，其中所述抗氧化劑為維生素E。
4.如權利要求1的滴眼劑，其中所述無機元素選自錳、鋅、鈉和鉀。
5.如權利要求1的滴眼劑，其具有的同滲濃度為200至400毫滲摩/公斤。
6.如權利要求1的滴眼劑，其同滲濃度為300毫滲摩/公斤。
7.如權利要求1的滴眼劑，其中L-肉鹼的存在量為2.0%至4. 0%。
8.如權利要求1的滴眼劑，其中所述L-肉鹼的存在量為3.0%。
9.如權利要求1的滴眼劑，其中該藥學上可接受的鹽選自氯化物、溴化物、乳清酸鹽、 天門冬氨酸鹽、酸式天門冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、富馬酸 鹽及酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽及酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、雙 羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽及酸式酒石酸 鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂，2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、甲磺酸鹽、酒石 酸膽鹼、三氯醋酸鹽及三氟醋酸鹽。
10.如權利要求1的滴眼劑，其具有下列組成-L-肉鹼2. 7% ；-維生素E0. 2% ；-錳0. 055毫克/升；-鋅1.05毫克/升:-鈉33毫克/升-鉀12毫克/升。
11.如權利要求1的滴眼劑，其具有下列組成-L-肉鹼3% ；-維生素E0. 2% ；-錳0. 055毫克/升；-鋅1.05毫克/升;-鈉33毫克/升；-鉀12毫克/升。
12.如權利要求1的滴眼劑，其具有下列組成-L-肉鹼3.3%；-維生素E0% ；-錳0. 055毫克/升-鋅1.05毫克/升-鈉33毫克/升；-鉀12毫克/升。
13.如權利要求第1項的滴眼劑，其進一步包含維生素；琉璃苣油；上皮化及抗血管 生成劑；溼潤劑；抗炎劑、細胞同滲濃度調節劑；抗生素；抗病毒劑及抗真菌劑；和/或一種 或多種選自下組的烷醯L-肉鹼乙醯L-肉鹼、丙醯L-肉鹼、戊醯L-肉鹼、異戊醯L-肉鹼、丁醯L-肉鹼及異丁醯L-肉鹼；和/或一種或多種眼科上可接受的賦形劑或稀釋劑。
14.如權利要求1的滴眼劑，其為生理補充品形式。
15.如權利要求1的滴眼劑，其為藥物形式。
16.如權利要求第1項的滴眼劑用於預防或治療調節性眼疲勞或眼疲勞症候群的用途。
17.L-肉鹼用於製備供眼部使用以預防或治療調節性眼疲勞或眼疲勞症候群的藥物或 生理補充品的用途。
18.如權利要求16或17的用途，其中L-肉鹼與抗氧化劑(諸如維生素E)及無機元素 (諸如錳、鋅、鈉及鉀)組合。
19.如權利要求16或17的用途，其中該調節性眼疲勞或眼疲勞症候群的特徵在於選自 下列的症狀疲倦、疼痛、朦朧或睡眼惺忪、嗜睡及嘔吐。
20.如權利要求16或17的用途，其中該調節性眼疲勞或眼疲勞症候群的原因是使用電 腦顯示器引起。
全文摘要
本發明描述L-肉鹼與抗氧化劑(諸如維生素E)及無機元素(諸如錳、鋅、鈉及鉀)的組合用於製備供眼部使用以預防或治療調節性眼疲勞的生理補充品或藥物的用途。
文檔編號A61P27/02GK102076336SQ200980124989
公開日2011年5月25日 申請日期2009年6月25日 優先權日2008年7月4日
發明者A·科韋雷希, N·佩斯科索利多 申請人:希格馬託製藥工業公司