鹽酸伊立替康的製備方法
2023-05-02 15:14:56 1
專利名稱：鹽酸伊立替康的製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥工程技術領域，具體涉及抗腫瘤藥物鹽酸伊立替康的製備方法。
背景技術：
鹽酸伊立替康(IrinotecanHydrochloride,CPT-11)是日本Daiichi Seiyaku 公司和Yakult Honsha公司聯合開發的最具代表性的水溶性喜樹鹼類衍生物，商品名為開普拓，規格是2mL:40mg和5mL:100mg。自1994在日本首次上市以來，大規模的臨床表明鹽酸伊立替康對多種腫瘤如結腸癌、小細胞肺癌、直腸癌、白血病等都有明顯的抑制作用，而且對氟尿嘧啶耐藥的病例仍有效。因此鹽酸伊立替康引起了全世界的廣泛關注。鹽酸伊立替康的CAS :100286-90-6，化學名(+)-(4S)_4，11- 二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-lH-吡喃並[3，4:6，7]吲哚嗪[I, 2b]喹啉-3，14-(4H, 12H)- 二酮鹽酸鹽，分子量623. 15，其化學結構式
權利要求
1.一種鹽酸伊立替康的製備方法，其特徵在於包括如下步驟a)4-哌啶基哌啶與碳酸ニ甲酯在偶極非質子溶劑中反應生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酷；
2.根據權利要求I所述的鹽酸伊立替康的製備方法，其特徵在於步驟a)中4-哌啶基哌啶與碳酸ニ甲酯的摩爾比為1:1 2。
3.根據權利要求2所述的鹽酸伊立替康的製備方法，其特徵在於步驟a)中的偶極非質子溶劑選自ニ甲基甲醯胺、ニ甲亞碸、こ腈、丙酮、卩比唆、ニ惡烷、六甲基磷醯胺中的ー種。
4.根據權利要求I至3任ー權利要求所述的鹽酸伊立替康的製備方法，其特徵在於步驟a)中的反應溫度為60°C 80°C，反應時間為2 h 4h。
5.根據權利要求4所述的鹽酸伊立替康的製備方法，其特徵在於步驟b)中4-哌啶基哌啶碳酸甲酯與7-乙基-10-羥基喜樹鹼的摩爾比為I 2: I。
6.根據權利要求5所述的鹽酸伊立替康的製備方法，其特徵在於步驟b)中的非極性溶劑選自二氯甲烷、石油醚、四氫呋喃、氯仿、丙酮、乙醚、四氯化碳中的一種。
7.根據權利要求6所述的鹽酸伊立替康的製備方法，其特徵在於步驟b)中的的反應溫度為40°C 60°C，反應時間為6h 8h。
8.根據權利要求7所述的鹽酸伊立替康的製備方法，其特徵在於步驟c)中調節pH時的溫度控制在20°C 25°C。
9.根據權利要求I所述的鹽酸伊立替康的製備方法，其特徵在於步驟c)中的乾燥溫度為40°C 45°C，乾燥時間為5h 6h。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸伊立替康的製備方法，包括如下步驟a)4-哌啶基哌啶與碳酸二甲酯在偶極非質子溶劑中反應生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯；b)4-哌啶基哌啶碳酸甲酯與7-乙基-10-羥基喜樹鹼在非極性溶劑中反應生成伊立替康單體；c)伊立替康單體加水溶解後加入鹽酸溶液調節pH至3～4，加入丙酮，析晶、過濾、真空乾燥得到鹽酸伊立替康成品。本發明在製備鹽酸伊立替康時，通過碳酸二甲酯這一活性物質來引入羰基基團，在生產中具有使用安全、方便、汙染少、容易運輸等特點；完全避免了使用光氣類物質，並且對環境的汙染也相應減輕，更加環保；該工藝無需使用縛酸劑，反應副產物僅為甲醇，甲醇為低沸易揮發物質，因此後處理簡單。
文檔編號C07D491/22GK102627653SQ20121007354
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月20日 優先權日2012年3月20日
發明者郭昭 申請人:南京臣功製藥股份有限公司