合成n的製作方法

2023-05-02 14:37:06 2

專利名稱：合成n的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學技術領域。具體涉及一種合成N4-醯基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法。
背景技術：
結構式(I)表示的N4-醯基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物(化合物(I))，具有抗腫瘤活性[Japanese Journal of CancerResearch，Vol.81，pp.188-195(1990)] 式(I)中R為烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
當R為正戊基時，化合物(I)稱為卡培他濱(Capecitabine)，其抗腫瘤活性得到廣泛研究，見WO2005049031和US2005119337報導。
化合物(I)可由5′-脫氧-5-氟胞苷起始製得。如歐洲專利EP0316704A及中國專利CN1035675C所述。該方法相當費時，難以工業化規模操作，依次包括下述步驟在該化合物的糖部分的羥基引入保護性基團如醯基、亞異丙基、矽烷基等，在該化合物的氨基中引入醯基，然後從糖部分消除保護性基團。然而，但該方法的周期較長，並且隨著副反應，使氨基上的醯基被除去，因而需要複雜的分離和純化操作。
中國專利CN1053194C描述了一種方法，在5′-脫氧-5-氟胞苷糖部分的羥基引入的保護性基團和氨基中需要引入的醯基採用相同基團，雖然簡化了工藝，但大量消耗昂貴的醯化劑，增加了成本。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，研究設計簡化的製備化合物(I)的方法。
本發明提供了一種N4-醯基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的合成方法。
本發明的方法以5′-脫氧-5-氟胞苷為起始原料，在該化合物的糖結構部分的羥基引入保護性的環內酯，在該化合物的氨基中引入醯基，然後從糖結構的環內酯快速水解，得到化合物(I)。經過3步反應以高產率，短操作時間得到N4-醯基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物，適合工業化生產。反應式如下 R為烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基當R為烷基時，R為具有1-22個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優選的烷基是含有1-6個碳原子的低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基等。
當R為環烷基時，R為含有3-12個碳原子的環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或金剛烷基等。
當R為鏈烯基時，R為含有2-22碳原子的取代或未取代的鏈烯基。優選含有1-6個碳原子的低級鏈烯基。優選的低級鏈烯基是烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。當R為取代的鏈烯基時，優選的取代基是低級烷基或芳基。
當R為芳基時，R為取代或末取代的芳基。「芳基」一詞是指單核芳烴基團如苯基，和多核芳基基團如荼基、蔥基、菲基等。單核和多核芳基可以是在一個或多個位置上取代的。當R為取代的單核芳基時，優選的取代基為含有1-6個碳原子的低級烷基、滷素、低級烷氧基、硝基、氰基、乙醯基、氨基甲醯基或低級烷氧羰基。
所述芳基可以含有雜原子，其中雜原子選自氮、氧或硫。這些雜芳基可以是未取代的或者是被上述取代基取代的。
當R為單核雜芳基時，R為噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基或硝基呋喃基等。
優選的多核芳基包括萘基、聯苯基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、甲基吡啶基或吡嗪基等。
當R為芳烷基時，芳烷基代表芳基低級烷基，其中芳基定義如上，並且低級烷基含有1-6個碳原子。所述芳基可以是取代的或未取代的。優選的未取代的芳烷基為苄基。取代的芳烷基包括甲基苄基、氟代苄基、氯代苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、硝基苄基、苯乙基、吡啶甲基、3-吲哚基甲基或1-苯基乙基等。
本發明以5′-脫氧-5-氟胞苷(化合物II)為起始原料，
該化合物是一種已知的化合物[J.Med.Chem，22 1330(1979)]並且可用已知的方法製備，例如從5-氟胞嘧啶到5-氟胞苷[ChemPharm Bull·，第26卷，第10期2990(1978)][USP4966891](參見日本專利公告第34479/1983號)，或按照文獻[Chem Pharm.Bull·，33，2575(1985)]所述的方法從5′-脫氧-5-氟尿苷製備。
化合物III和化合物IV是本發明的關鍵中間體，是新的化合物。
化合物III如下式 是由化合物II通過在惰性有機溶劑中在有機鹼的存在下，與雙(三氯甲基)碳酸酯(也稱三光氣)反應得到。
所述的惰性有機溶劑可以為惰性極性或非極性有機溶劑，例如二甲基甲醯胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、盧剔啶、二甲基亞碸或滷代烴如二氯甲烷。優選的有機溶劑是二氯甲烷；有機鹼為三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、盧剔啶或N-甲基嗎啉；優選的有機鹼是吡啶。
反應溫度0℃到+60℃，優選+20℃到+50℃。在25℃-40℃可獲得最佳結果。
本發明採用雙(三氯甲基)碳酸酯(也稱三光氣)作為糖結構部分的羥基引入保護性環內酯的醯化劑，其反應條件溫和，選擇性高，來源豐富，價格低廉。
化合物IV如下式
該化合物是由化合物III通過在惰性有機溶劑中在有機鹼的存在下，與下式化合物ROCOX反應得到。
式中R為烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
式中X為活性基團，滷化物、酐、混酐、硫酸化烷基甲磺醯基或硫酸化芳基甲苯磺醯基，當X炎滷化物時，為如溴、氟或氯的滷化物，優選的滷化物是氯化物。
所述的惰性有機溶劑為惰性極性或非極性有機溶劑二甲基甲醯胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、盧剔啶或二甲基亞碸或滷代烴二氯甲烷；優選的有機溶劑是二氯甲烷。
所述有機鹼為三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、盧剔啶或N-甲基嗎啉；優選的有機鹼是吡啶。
反應溫度為-30℃到+20℃，優選-10℃到+10℃。在0℃可獲得最佳結果。
本發明化合物(I)
由化合物(IV)在水溶性有機溶劑和水的混合溶劑中，用低濃度無機鹼選擇性水解糖部分羥基引入的保護性環內酯，高效高產率得到。
水溶性有機溶劑為是醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇或醚如四氫呋喃、二氧六環；及丙酮；優選的溶劑是醚。
水溶性有機溶劑和水的比例為1/9～9/1；優選比例4/6～6/4，最佳比例為5/5。
無機鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀，濃度為0.1M～1M；優選濃度為0.5M。
反應溫度範圍為-30℃到+30℃，優選0℃到+10℃。在5℃可獲得最佳結果。
為了更清楚地說明本發明，列舉以下實例，但其對本發明的範圍無任何限制。
具體實施例方式實例1化合物III的製備將57.3g化合物II(0.233mol)溶於400ml無水二氯甲烷中，加入76.0ml吡啶(0.932mol)，於室溫逐滴加75.3g三光氣(0.256mol)的二氯甲烷溶液100ml，滴畢將混合物升至40℃攪拌反應2小時。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確定原料反應完全後，反應液傾入到1000ml水中，分液，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水相用500ml二氯甲烷萃取兩遍。合併有機層，無水Na2SO4乾燥，抽濾旋蒸，得化合物化合物III微黃色油狀物56.2g，產率89.0％。
實例2化合物III的製備將61.3g化合物II(0.25mol)溶於400ml無水二氯甲烷中，加入122g N，N-二甲基氨基吡啶(1mol)，於室溫逐滴加75.3g三光氣(0.256mol)的二氯甲烷溶液100ml，滴畢將混合物升至30℃攪拌反應2小時。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確定原料反應完全後，反應液傾入到1000ml水中，分液，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水相用500ml二氯甲烷萃取兩遍。合併有機層，無水Na2SO4乾燥，抽濾旋蒸，得化合物化合物III微黃色油狀物63.7g，產率94.0％。
實例3化合物IV的製備將56.2g化合物III(0.207mol)溶於1000ml無水二氯甲烷中，加入27.7ml吡啶(0.340mol)，冷卻至0℃，在此溫度逐滴加93.2g氯乙醯氧基正戊烷(0.621mol)，滴畢將混合物升至室溫攪拌反應2小時。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確定原料反應完全後，減壓蒸去溶劑。殘留物傾入到2000ml乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液(1/1)中。有機層再用飽和的食鹽水和水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，旋蒸。得化合物IV白色固體59.3g，產率74.4％。
實例4化合物IV的製備將63.7g化合物III(0.235mol)溶於1000ml無水二氯甲烷中，加入41.5g N，N-二甲基氨基吡啶(0.340mol)，冷卻至0℃，在此溫度逐滴加52.9g氯乙醯氧基正戊烷(0.353mol)，滴畢將混合物升至室溫攪拌反應2小時。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確定原料反應完全後，減壓蒸去溶劑。殘留物傾入到2000ml乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液(1/1)中。有機層再用飽和的食鹽水和水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，旋蒸。得化合物IV白色固體76.8g，產率85.0％。
實例5化合物I的製備將59.3g化合物IV(0.154mol)溶於500ml二氧六環/水(1/1)中，加入375ml 0.5M的NaOH(0.185mol)，並於室溫反應5min，TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確認反應完全後終止反應，滴加濃鹽酸調節pH＝5-6。然後用500ml二氯甲烷/甲醇(95/5)萃取反應液三次，合併有機相，無水Na2SO4乾燥。旋蒸，用乙酸乙酯重結晶得化合物I，為白色晶體45.9g，產率82.9％。
權利要求
1.一種合成N4-醯基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物化合物的方法，其特徵在於該方法包括下列步驟(a)以5′-脫氧-5-氟胞苷化合物II為起始原料，在惰性有機溶劑中與有機鹼的存在下，通過與雙三氯甲基碳酸酯反應得到化合物III；(b)化合物III在惰性有機溶劑中與有機鹼的存在下，通過與下式化合物ROCOX反應得到化合物IV；(c)化合物IV在水溶性有機溶劑和水的混合溶劑中，用低濃度無機鹼選擇性水解糖部分羥基引入的保護性環內酯，得到化合物I，反應式 其中R為烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
2.根據權利要求1所述的一種合成N4-醯基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物化合物的方法，其特徵在於其中所述化合物III，它是通過下列方法製得的是由化合物II通過在惰性有機溶劑中在有機鹼的存在下，與雙三氯甲基碳酸酯反應得到，是本發明的關鍵中間體。
3.根據權利要求1所述的一種合成N4-醯基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物化合物的方法，其特徵在於其中所述步驟(c)的所述的水溶性有機溶劑為醇甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇或醚四氫呋喃、二氧六環或丙酮；水溶性有機溶劑和水的比例為1/9～9/1；無機鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀，濃度為0.1M～1M；反應溫度範圍為-30℃到+30℃。
4.根據權利要求1所述的中間體化合物IV的製備方法，其特徵在於該方法中是由化合物III通過在惰性有機溶劑中在有機鹼的存在下，與下式化合物ROCOX反應得到，式中R為烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基；式中X為活性基團，滷化物、酐、混酐或硫酸化烷基甲磺醯基或硫酸化芳基甲苯磺醯基；當X為滷化物時，X為溴、氟或氯的滷化物。
5.根據權利要求4所述的中間體化合物IV的製備方法，其特徵在於該方法中所述的惰性有機溶劑為惰性極性或非極性有機溶劑二甲基甲醯胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、盧剔啶或二甲基亞碸或滷代烴二氯甲烷；所述有機鹼為三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、盧剔啶或N-甲基嗎啉；反應溫度為-30℃到+20℃。
6.根據權利要求2所述的中間體化合物III的製備方法，其特徵在於該方法中惰性有機溶劑為惰性極性或非極性有機溶劑二甲基甲醯胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、盧剔啶、二甲基亞碸或滷代烴二氯甲烷；所述的有機鹼為三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、盧剔啶或N-甲基嗎啉；反應溫度0℃到+60℃。
全文摘要
本發明公開了一種合成N
文檔編號C07H19/06GK1896089SQ20051002777
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月15日 優先權日2005年7月15日
發明者俞迪虎 申請人:上海奧銳特國際貿易有限公司