用作l-cpt1抑制劑的吲唑衍生物的製作方法

2023-05-03 05:49:31

專利名稱：用作l-cpt1抑制劑的吲唑衍生物的製作方法
用作L-CPT1抑制劑的吲唑衍生物
本發明涉及式(I)的新型吲唑衍生物
其中
X 是-C(O)-NH-， -NH-C(0)-或-(CR7R8)m-S-;
Y 是-(CR9R'V;
R1， R2， R 和W相互獨立地為氫，滷素，低級-烷基，氟代-低級-垸基， 低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，氨基甲醯基，低級-垸基 -NH-C(O)-NH，芳基-低級-烷基-NH-C(O)-NH或低級-垸基-S02-NH-
低級-烷基；
R5 是苯基或雜芳基，所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和 噻唑基，所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取 代基獨立地選自卣素，低級-垸基，氟代-低級-垸基，低級-烷氧基， 氟代-低級-垸氧基，羥基，HO-S02， NH2-S02， N(H,低級-垸基)-S02， N(低級-烷基)2-S02，低級-垸基-S02-NH，羧基，羧基-低級-垸基，羧 基-低級-烷氧基，N02， CN， NH2， N(H,低級-烷基)，N(低級-垸基)2， NH2C(0)， N(H，低級-烷基)C(O)， N(低級-烷基)2C(0)，低級-烷基 -C(O)NH， 1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[l，2，4]噁二唑-3-基；
R6 是C2.7-烷基或W和RS相互獨立地為氫，低級-垸基，氟代-低級-垸基，低級-烷氧基或氟 代-低級-垸氧基；
W和R"相互獨立地為氫，低級垸基，氟代-低級-垸基，低級-烷氧基或氟 代-低級-垸氧基；
R"和R"相互獨立地為氫，低級-垸基，氟代-低級-垸基，低級-烷氧基或 氟代-低級-垸氧基；
R13， R"和R"相互獨立地為氫，低級-烷基，滷素，氟代-低級-烷基，低
級-烷氧基，羥基，氟代-低級-烷氧基，N02或NH2-C(0); R16是氫或低級-烷氧基； m是0或1; n 是0或1; 及其藥用鹽和酯； 條件是所述的化合物不選自 N-[ 1 -(苯基甲基)-lH-口引唑-3-基]-苯甲醯胺， 4—甲基-N-[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺 4-硝基-N-[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺 4-氯-N-[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺， 4-甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺， N-[l-(苯基甲基)-lH』引唑-3-基]-苯乙醯胺，禾口 N-( 1 -乙基-1 H』弓i唑-3 -基)-苯甲醯胺。
此外，本發明涉及用於製備上述化合物的方法，含有這樣的化合物的 藥物製劑，以及這些化合物用於製備藥物製劑的用途。
高水平的游離脂肪酸(FFA)導致肝線粒體P-氧化的升高，這對於驅動有 效糖原異生是至關緊要的。長鏈FFA的線粒體氧化要求兩種膜-結合的肉鹼 -依賴性棕櫚醯轉移酶(CPTs)的介入。CPT1,外部線粒體膜酶，催化長鏈 醯基肉鹼的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1) CPT1同工型由兩個不同的基因編碼，並且被丙二醯-CoA抑制。L-CPTl的N-端結構域賦予其對於丙 二醯CoA的低靈敏性。CPT2，內部線粒體膜酶，將長鏈醯基肉鹼再轉化成 長鏈醯基CoA酯。然後將長鏈醯基-CoA P-氧化成乙醯基-CoA，其激活丙 酮酸羧化酶和糖原異生。根據上述作用機理，抑制L-CPT1的藥物活性物質 降低肝(3-氧化，從而抑制糖原異生並因此抵制高血糖。
本發明涉及抑制肝肉鹼棕櫚醯轉移酶l (L-CPT1)活性的新化合物。本 發明的化合物可用作藥物活性劑，該藥物活性劑可用於預防和/或治療由 L-CPT1抑制劑調節的疾病，特別是與高血糖和/或葡萄糖耐量病症有關的 疾病。這樣的疾病包括例如糖尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病(也 稱作II型糖尿病)，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血 症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰
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除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義本文用於描述本發明 的各術語的含義和範圍。
在本說明書中，術語"低級"用來指由1至7個、優選1至4個碳原子組成 的基團。
術語"滷素"指氟，氯，溴和碘，優選氟，氯和溴。
單獨或與其它基團組合的術語"烷基"是指1至20個碳原子、優選1至16 個碳原子、更優選1至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。如下 所述的低級垸基也是優選的烷基。垸基可以任選被羥基，NH2， N(H，低級-垸基)或N(低級-垸基)2或C00H取代。優選未取代的烷基。
單獨或與其它基團組合的術語"低級垸基"，是指1至7個碳原子、優選 l至4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一步示例為如甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等這樣的基團。低級-烷基可以 任選被羥基，NH2， N(H,低級-烷基)，N(低級-垸基)2或COOH取代。優選未 取代的低級-烷基。
術語"環垸基"是指3至10個碳原子，優選3至6個碳原子的一價碳 環基團，如環丙基，環丁基，環戊基，或環己基。
術語"氟代-低級垸基"是指被氟單-或多取代的低級垸基。氟代-低級烷 基的實例為，例如CFH2， CF2H， CF3， CF3CH2， CF3(CH2)2， (CF3)2COTCF2H-CF2。
術語"烷氧基"是指基團R'-O-，其中R'是烷基。術語"低級烷氧基"是指 基團R'-O-，其中R，是低級垸基。
術語"氟代-低級垸氧基"是指基團R"-O-，其中R"是氟代-低級烷基。 氟代-低級烷氧基的實例為例如CFH2-0， CF2H-0， CF3-0， CF3CHrO， CF3(CH2)2-0， (CF3)2CH-C^tlCF2H-CF2-0。
術語"酸等排體"是指具有羧酸的類似立體和電子特徵的基團，或本領 域已知模擬羧酸的空間布置和電子性質的基團。酸等排體的實例是lH-四 唑-2-基，4H-[l,2,4]噁二唑-3-基-5-酮，4H-[1,2,4]噻二唑-3-基-5-酮， 4H-[l,2,4]噁二唑-3-基-5-硫酮，3H-[l,2，3,5]噁噻二唑-4-基-2-氧化物，S03H， 3-羥基-異噁唑，3-羥基-P比喃-4-酮或P(0)(OCH2CH3)OH。
單獨或組合的術語"芳基"，涉及苯基或萘基，優選苯基，其可以任選 被，除非另外指出，l至5個、優選1至3個取代基取代，所述的取代基 獨立地選自滷素，羥基，氨基，N02，低級-垸基，羥基-低級-烷基，低 級-烷氧基，羧基，羧基-低級-烷基，H2NC(0)， (H,低級-烷基)NC(O)，(低 級-垸基)2NC(0)，氟代-低級-烷基，低級-烷基-S02，低級-垸基-S020，低 級-烷基-S02-NH，低級-垸基-S02-N(低級-烷基)，H2NS02， (H,低級-烷 基)NSCb，(低級-烷基)2NS02，氰基，雜芳基，環垸基，苯基和苯基氧基。 優選的取代基是滷素，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基和氟代-低級-垸氧基。此外，芳基可以優選如下面說明書中所述的被取代。
術語"雜芳基"是指芳族5至6元單環或9至10元雙環，它們可以包含 1， 2或3個選自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧 啶基，吡嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基， 吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，1,2，3-噻二唑基，苯並咪唑 基，吲哚基，吲唑基，苯並異噻唑基，苯並噁唑基，苯並異噁唑基和喹啉 基。優選的雜芳基是噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基。除非另外具體指 出，雜芳基可以任選具有如先前與術語"芳基"有關的描述中所述的取代樣 式。此外，雜芳基可以優選如下面說明書中所述的被取代。
式(I)化合物可以形成藥用酸加成鹽。這樣的藥用鹽的實例是式(I)化合 物與生理上相容的無機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸，硫酸，亞硫酸或磷酸。術語"藥用鹽"指的是這樣的鹽。包含酸性基團如COOH或酸等排體的式(I) 化合物還可以與生理上相容的鹼形成鹽。這樣的鹽的實例是鹼金屬、鹼土 金屬和銨鹽，例如鈉，鉀，鈣和三甲基銨鹽。術語"藥用鹽"也指這樣的鹽。
術語"藥用酯"包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已經被轉化成酯。 低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基-氨基-低級烷基，嗎啉代-低級烷基，吡咯烷子基-低級烷基， 哌啶子基-低級烷基，哌嗪子基-低級烷基，低級烷基-哌嗪子基-低級烷基和 芳烷基酯是合適的酯的實例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是優選的 酯。術語"藥用酯"還包括對活生物體非毒性的、其中已經用無機或有機酸 將羥基轉化成相應的酯的式(I)化合物，所述的無機或有機酸如，硝酸，硫 酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對 甲苯磺酸等。
具體而言，本發明涉及式(I)化合物
其中
X 是-C(O)-NH-， ->^-(3(0)-或-(017118)[11-8-; Y 是-(CR9R'V;
R1， R2， W和W相互獨立地為氫，滷素，低級-烷基，氟代-低級-烷基， 低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，氨基甲醯基，低級-烷基 -NH-C(O)-NH，芳基-低級-垸基-NH-C(O)-NH或低級-垸基-S02-NH-低級-烷基；
R5 是苯基或雜芳基，所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和 噻唑基，所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取 代基獨立地選自滷素，低級-垸基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，羥基，HO-S02， NH2-S02， N(H,低級-垸基)-S02， N(低級-垸基)2-S02，低級-烷基-S02-NH，羧基，羧基-低級-垸基，羧 基-低級-垸氧基，N02， CN， NH2， N(H,低級-垸基)，N(低級-烷基)2， NH2C(0)， N(H，低級-垸基)C(O)， N(低級-烷基)2C(0)，低級-垸基 -C(O)NH， 1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[l,2，4]噁二唑-3-基；
R6是C2.7-垸基或
R7和RS相互獨立地為氫，低級-垸基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟 代-低級-烷氧基；
W和RW相互獨立地為氫，低級烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟 代-低級-烷氧基；
R"和11|2相互獨立地為氫，低級-垸基，氟代-低級-烷基，低級-垸氧基或 氟代-低級-烷氧基；
R13， R"和R"相互獨立地為氫，低級-烷基，滷素，氟代-低級-烷基，低
級-垸氧基，羥基，氟代-低級-烷氧基，N02或NH2-C(0); R16是氫或低級-烷氧基； m是0或1; n 是0或1; 及其藥用鹽和酯； 條件是所述的化合物不選自 N-[ 1 -(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺， 4-甲基-N-[ 1 -(苯基甲基)-1 H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺 4-硝基-N-[1 -(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺 4-氯-N-[1 -(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺， 4-甲氧基-N-[l -(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺， N-[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯乙醯胺，禾口 N-(1-乙基-lH-吲唑-3-基)-苯甲醯胺。式co化合物是單獨優選的，並且其藥用鹽是單獨優選的且其藥用酯是
單獨優選的，其中特別優選式(I)化合物。
N-[ 1 -(苯基甲基)-1H- B引唑-3-基]-苯乙醯胺(benzenacetamide)也稱作 N-[ 1 -(苯基甲基)-1 H』引唑—3 -基]-苯乙醯胺(benzeneacetamide)。
式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱C或S原子，從而可以以對映 體混合物，立體異構體的混合物形式或以旋光純化合物的形式存在。
本發明的一個優選實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中X是 -C(O)-NH-或-NH-C(O)-。其中X是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-的化合物單獨構 成本發明分開的優選實施方案。
本發明的其它優選實施方案是那些化合物，其中R1, R2，尺3和114相 互獨立地為氫，滷素，氨基甲醯基，低級-烷基-NH-C(O)-NH，芳基-低級-烷基-NH-C(O)-NH或低級-垸基-S02-NH-低級-烷基。優選R1， R2， R3和 W相互獨立地為氫或滷素。更優選R'是氫。還優選的是W是氫。此外，
優選的是pe是氫或氟。此外，優選的是W是氫。
本發明的另一個優選實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R5 是苯基或雜芳基，所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基， 所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自 滷素，低級-烷基，低級-垸氧基，羧基，羧基-低級-垸基，羧基-低級-垸氧 基，1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[l,2,4]噁二唑-3-基。苯基和雜芳基單 獨構成本發明分開的優選實施方案。更優選RS是苯基或噻吩基，所述的 苯基或噻吩基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自滷 素，低級-烷氧基，羧基和lH-四唑-5-基。特別優選的是RS是4-羧基-苯基， 噻吩基，苯基，3-氟-苯基，3-甲氧基-苯基或4-(lH-四唑-5-萄-苯基。
本發明的其它優選化合物是那些化合物，其中W是
R ，並且R11， R12， R13， R14， R"和R'6如上定義。
如上所述的優選式(I)化合物是其中R7是氫的那些化合物。其它優選 的化合物是其中R8是氫的那些化合物。其它優選的化合物是其中W是氫的那些化合物。還優選的是R"是氫。此外，優選的是R"是氫。還優選
其中1112是氫的那些化合物。
在本發明的一個優選實施方案中，R13， R"和R's相互獨立地為氫， 滷素，氟代-低級-烷基，低級-垸氧基，氟代-低級-垸氧基，N02或NH2-C(0)。 優選R13， R"和R"相互獨立地為氫，滷素，氟代-低級-垸基，氟代-低級-烷氧基或NH2-C(0)。更優選1113是氫，三氟甲基或氯。還優選的是R'"是 氫，二氟甲氧基或NH2-C(0)D優選R"是氫。此外，優選的是R"是氫。
其它優選的化合物是其中m是1的那些化合物。其中n是0或1的化 合物單獨構成本發明分開的優選實施方案。
特別是，優選的化合物是作為單獨的化合物在實施例中描述的式(I)化 合物以及它們的藥用鹽和藥用酯。此外，如在下面所述的具體實施例中發 現的取代基單獨構成本發明分開的優選實施方案。
優選的式(I)的化合物是選自下列化合物中的那些化合物 N-[l—(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺， 噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-基]-醯胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺， N-[l-(4-二氟甲氧基一苄基)-lH-吲唑-3-基]-異煙醯胺， N-[l—(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺， N-p-(4—二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺， 噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺，
N-N-N-N-N-N-N-
i -(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1 H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，
l-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH』引唑-^基]-異煙醯胺，
l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-煙醯胺，
l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-萄-對氨甲醯苯甲酸，
l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺，
1-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺，
l-(3-氯-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺，
呋喃-2-羧酸[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺，
N-[ 1-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-1 H-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸，
N-[l -(3-氯-苄基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸，
噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-苄基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺，
N-[l-(3-氯-苄基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸，
噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺，
噻吩-2-羧酸(l-苄基-lH-吲唑-3-基)-醯胺，
l-乙基-5-(3-丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，
l-乙基-5-(3-異丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧斷噻吩-2-基甲基)-醯胺，
l-乙基-5-(3-苯乙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，
l-乙基-5-(3-乙基-脲基)-lH』引唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，
l-(4-硝基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸(卩比啶-3-基甲基)-醯胺，
1-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，
1-(3-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，
4—({[1-(4-二氟甲氧基-節萄-5-氟-舊』引唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
(2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基H塞唑-4-基)-乙酸，
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-醯
胺，
l-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺， (4-{[1_(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-111-吲唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[l,2,4]噁 二唑—3-基)-苯基]-醯胺，
4— {[5-氟—l-(3-三氟甲基-節基)-lH-吲唑-3-羰基]-氨基)-苯甲酸，
5- 氟-l-(3-三氟甲基-苄基)-m-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-醯胺， 5-氟-l-(3-三氟甲基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺， l-(4-氨基甲醯基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺， 1-(4-氨基甲醯基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺， l-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-3-[4-(lH-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-lH-吲唑，l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3,6-二羧酸6-醯胺3-[4-(lH-四唑-5-基)-苄 基醯胺]，和
l-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺醯基氨基甲基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四
唑-5-基)-苯萄-醯胺，
及其藥用鹽和酯。
特別優選的式(I)的化合物是選自下列化合物中的那些化合物 N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺， 噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺， N-[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH』引唑-3-蜀-對氨甲醯苯甲酸， 噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺， l-(3-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，禾口 1-(4-氨基甲醯基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺， 及其藥用鹽和酯。
應當理解，本發明中通式(I)化合物可以在官能團處衍生化，得到在體 內能夠轉化回母體化合物的衍生物。
本發明還涉及用於製備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括將 式(VII)化合物
與式hal-R6的化合物反應，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， X和Y如上定 義，並且hal選自氯，溴和碘。
式(VII)化合物與式hal-R6的化合物的反應可以在本領域技術人員周知 的條件下進行。例如，在親核取代反應中，使用本領域技術人員周知的方法，式(VII)化合物與式hal-RS的化合物如節基滷衍生物反應。作為滷化物， 可以使用溴化物、碘化物或氯化物。可以在室溫和200。C之間的溫度，任
選在微波輻照下，在各種溶劑中，進行反應，所述的溶劑優選為極性非質 子溶劑如丙酮，二甲基甲醯胺，二甲亞碸等。可以合適地加入鹼。作為鹼， 有機鹼和無機鹼都可以使用，如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀，碳酸銫或其 它鹼。
本發明還涉及由如上所述的方法製備的如上定義的式(I)化合物。
式(VII)和hal-RS的化合物可以由本領域已知的，或如下描述的或與其 類似的方法製備。除非另外指出，R1， R2， R3， R4， R5， R6， X和Y如上所述。
其中X是-NH-C(O)-的式I化合物是本發明的一部分並且由通式II表
示
根據下面的通用方案l，可以得到通式n的化合物:
方案1
在方案1的步驟1中，根據本領域技術人員中周知的方法，2-氟苯甲腈1與肼反應，生成3-氨基』引唑2。這包括在0°C和200°C之間的溫 度，用肼或水合肼處理2-氟苯甲腈。反應可以在不存在溶劑的情況下或在 醇類溶劑如乙醇，丁醇或其它醇類溶劑存在下進行。
在方案1的步驟2中，保護3-氨基』引唑2的游離氨基，得到相應的
亞胺甲基氨基衍生物3。這包括將氨基吲唑2與甲醯胺等價物如與二甲
基甲醯胺二甲基縮醛，氯亞甲基-二甲基-氯化銨等反應。通常在沒有溶劑
的情況下或在醇類溶劑如甲醇或乙醇中，在0。C和100。C之間的溫度，進 行反應。
在方案1的步驟3中，在親核取代反應中，使用本領域技術人員周知 的方法，將保護的3-氨基-吲唑2與節基或烷基滷反應。作為烷基或苄基 滷，可以使用烷基-或苄基-溴、垸基-或苄基-碘或烷基-或苄基-氯。可以在 室溫和200。C之間的溫度，任選在微波輻照下，在各種溶劑中，進行反應， 所述的溶劑優選為極性非質子溶劑如丙酮，二甲基甲醯胺，二甲亞碸等。 作為鹼，有機鹼和無機鹼都可以使用，如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀，碳 酸銫或其它鹼。
在方案1的步驟4中，根據本領域技術人員周知的方法，例如通過在 醇類溶劑中，在室溫，用鹼如水合肼、氫氧化鈉或其它鹼處理，除去甲脒 保護基團，得到游離的3-氨基吲唑5。
在方案1的步驟5中，使用本領域技術人員周知的方法，例如使用偶合 劑的醯胺形成，用適宜的酸R5—Y-C02H，將3-氨基吲唑類5的氨基轉化成相 應的通式II的產物。典型地在非質子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N,N-二 甲基甲醯胺，N-甲基吡咯垸酮和它們的混合物中，在(fC和80。C之間的溫 度，在鹼如三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉，和/或4-(二甲基氨基)吡 啶存在或不存在下，進行該反應。典型使用的偶合劑是A^V'-二環己基碳二 亞胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，CK苯並三唑-l-基HV,iV,iVVV'-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽，0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-AyV,W，iV'-四甲基脲鐵六氟磷酸鹽和溴-三吡咯烷基-鱗六氟磷酸鹽。備 選地，通過在鹼存在下，用適宜的醯基卣偶合3-氨基吲唑類5的氨基，進行 這樣的反應，所述的醯基滷典型地為通式RS—Y-C0C1的醯基氯。通常在非 質子溶劑如二氯甲垸，四氫呋喃或丙酮中，在鹼存在下，進行該反應。典型的鹼是三乙胺，4-甲基嗎啉，吡啶，二異丙基乙胺或4-(二甲基氮基) 吡啶或它們的混合物。可以使用固相結合的鹼如聚苯乙烯結合的碳酸鹽。 偶爾，觀察到3-氨基吲唑類5的氨基的雙醯化。在這樣的情況下，通過用鹼
處理，典型地用NaOH， KOH或LiOH水溶液處理，可以將二醯化的產物再 次轉化為所需要的產物II。還可以使用固相結合的鹼如固相結合的二亞乙 基三胺。
其中X是-C(O)-NH-的式I化合物是本發明的一部分並且由通式III
表不
根據下面的通用方案2，可以得到通式m的化合物:
方案2
6 7 (III)
在方案2的步驟1中，使用本領域技術人員周知的方法，例如使用偶 合劑的醯胺形成，用適宜的胺R5-Y-NH2，將吲唑-3-羧酸類6轉化成相應 的通式7的醯胺。典型地在非質子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲 基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮和它們的混合物中，在0。C和80。C之間的溫 度，在鹼如三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉，和/或4-(二甲基氨基)吡 啶存在或不存在下，進行該反應。典型使用的偶合劑是7V,7V'-二環己基碳 二亞胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，0-(苯並三唑-1-基)-AW,TVW'-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽，0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-7V,iV，7VVV'-四甲基脲鎿六氟磷酸鹽和溴-三吡咯烷基-鱗六氟磷酸鹽。備 選地，可以以兩個步驟進行這樣的反應，所述的兩個步驟包括首先形成
216的醯滷衍生物，隨後是在鹼存在下與適宜的胺偶合反應。用於醯氯形成 所典型採用的試劑是亞硫醯二氯，五氯化磷，草醯氯，(l-氯-2-甲基-丙 烯基)-二甲基-胺或氰尿醯氯，並且反應通常在溶劑不存在下或在非質子 溶劑如二氯甲烷，甲苯或丙酮存在下進行。可以任選加入鹼如吡啶， 三乙胺，二異丙基乙胺或4-甲基嗎啉。所得到的醯氯可以分離，或者例如
與胺RS-Y-NH2在非質子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃或丙酮中，在鹼存在 下反應。典型的鹼是三乙胺，4-甲基嗎啉，吡啶，二異丙基乙胺 或4-(二甲基氨基)吡啶或它們的混合物。
在方案2的步驟2中，在親核取代反應中，使用本領域技術人員周知 的方法，B引唑-3-羧酸醯胺在游離的吲唑NH處與苄基或垸基滷反應。作 為垸基或苄基滷，可以使用烷基-或苄基-溴、垸基-或苄基-碘或垸基-或苄 基-氯。可以在室溫和200°C之間的溫度，任選在微波輻照下，在各種溶 劑中，進行反應，所述的溶劑優選為極性非質子溶劑如丙酮，二甲亞碸等。 作為鹼，有機鹼和無機鹼都可以使用，如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀，碳 酸銫或其它鹼。
備選地，根據下面的通用方案3，可以得到通式m的化合物 方案3
formula see original document page 22
在方案3的步驟1中，根據本領域技術人員周知的方法，例如經由酯 形成，保護吲唑-3-羧酸類6的羧酸基。通過在偶合劑存在下，用適宜的醇 處理剛唑-3-羧酸類6，進行該反應。典型地在非質子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯垸酮和它們的混合物中，在0。C
和80°C之間的溫度，在鹼如三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉，禾口/或 4-(二甲基氨基)吡啶存在或不存在下，進行該反應。典型使用的偶合劑是 AA,iV'-二環己基碳二亞胺，羰基二咪唑，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳 二亞胺鹽酸鹽，CK苯並三唑-l-基HV,AWW'-四甲基脲総六氟磷酸鹽， 0-(7-氮雜苯並三唑-l-基)-7V，AWVV'-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽和溴-三吡咯垸 基-鱗六氟磷酸鹽。備選地，可以通過用無機酸如無水鹽酸或濃硫酸處理酸 6和適宜醇的混合物，進行該反應。該反應典型地在0。C和100。C之間的 溫度進行，並且將適宜的醇用作溶劑。作為醇，可以使用甲醇，乙醇和2-三甲代甲矽烷基乙醇。
在方案3的步驟2中，在親核取代反應中，使用本領域技術人員周知 的方法，吲唑-3-羧酸酯8在游離的吲唑NH處與苄基或烷基滷反應。作 為烷基或苄基滷，可以使用烷基-或苄基-溴、烷基-或苄基-碘或烷基-或苄 基-氯。可以在室溫和200°C之間的溫度，任選在微波輻照下，在各種溶 劑中，進行反應，所述的溶劑優選為極性非質子溶劑如丙酮，二甲亞碸等。 作為鹼，有機鹼和無機鹼都可以使用，如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀，碳 酸銫或其它鹼。
在方案3的步驟3中，使用本領域技術人員周知的方法，例如鹼介導 的水解，將吲唑-3-羧酸酯9轉化成相應的式10的羧酸。典型地在溶劑如 水，甲醇，乙醇，四氫呋喃和它們的混合物中，在-20。C和120。C之間的 溫度，進行該反應。典型的試劑是含水或無水氫氧化鋰， 一水合氫氧化 鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀和碳酸鉀。在R 是2-三甲代甲矽烷基乙基的情況下，可以使用氟化物源代替含水鹼進行 水解反應。在有機溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲醯胺中， 在-10。C和100。C之間的溫度，進行該反應。典型使用的氟化物是氟化四 丁銨、氟化氫-吡啶和氫氟酸，以及本領域技術人員周知的其它氟化物。
在方案3的步驟4中，與方案2的步驟1所述類似，用適宜的胺 R5-Y-NH2,將B引唑-3-羧酸類10轉化成相應的通式III的醯胺。
式I中X是-CH2-S-的式I化合物是本發明的一部分，並且由通式IV
表示formula see original document page 24
根據下面的通用方案4，可以得到通式IV的化合物: 方案4formula see original document page 24
在方案4的步驟1中，根據本領域技術人員周知的方法，例如經由酯 還原，將已經描述的B引唑-3-羧酸酯9轉化成相應的(B引唑-3-基)-甲醇衍生物 11。典型地在非質子溶劑如四氫呋喃，二乙醚等中，在-10。C和25。C之 間的溫度，進行該反應。典型採用的還原劑是二硼垸，硼氫化鈉，硼氫化 鋰，氫化二異丁基鋁，氫化鋁鋰和本領域技術人員周知的其它還原劑。
在方案4的步驟2中，根據本領域技術人員周知的方法，將(B引唑-3-基)-甲醇衍生物11轉化成相應的氯化物12。反應在不存在溶劑的情況下 或在非質子溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等存在下進行。典型使用的 試劑是五氯化磷，亞硫醯二氯和本領域周知的其它試劑。
在方案4的步驟3中，根據本領域技術人員周知的方法，例如用適宜 硫醇衍生物R5-Y-SH的親核取代，將3-氯甲基』引唑衍生物12轉化成通式 IV的化合物。典型地在極性非質子溶劑如四氫呋喃，丙酮，乙腈，二甲基甲醯胺，二甲亞碸等中，在-10。C和100。C之間的溫度，在鹼的存在下， 進行該反應。典型使用的鹼是有機或無機鹼如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀， 碳酸銫或其它鹼。
根據下面的通用方案5，可以得到用於製備通式n、 iii和iv的化合
物所必須的通式6的化合物
方案5
步驟la
在方案5的步驟1中，根據在J. Med. Chem. 1997， 2843中所述的方 法，將可商購的或根據本領域中周知的方法製備的吲哚衍生物13轉化成 相應的1H』引唑-3-甲醛類14。這包括在酸性介質中，如在鹽酸水溶液中， 用亞硝酸鈉水溶液處理吲哚13。
在方案5的步驟2中，根據本領域技術人員周知的方法，例如醛氧化， 將1H-卩引唑-3-甲醛類14轉化成相應的1H-吲唑-3-羧酸類6。可以在各種方 法和條件下進行該反應。典型使用的試劑是緩衝的亞氯酸鈉、酸性重鉻酸 鉀、過氧化氫或本領域中周知的其它適宜的氧化劑。
備選地，根據在J.Am. Chem. Soc. 1952， 2009中所述的多步方法，由 靛紅類15直接製備1H-吲唑-3-羧酸類6。這包括用含水鹼如氫氧化鈉處 理靛紅類15，然後在酸性介質如硫酸水溶液或鹽酸水溶液中，用亞硝酸鈉 重氮化游離胺。然後，在酸性介質中將重氮鹽用氯化亞錫(ii)還原成相應的胼，將肼環化以形成所需要的1H』引唑-3-羧酸類6。
其中X是一C(O)-NH-並且W是低級-院基-NH-C(0)-NH-或芳基-低級-烷基-NH-C(O)-NH-的式I化合物是本發明的一部分並且由通式V表示
根據下面的通用方案6，可以得到通式V的化合物: 方案6
16 formula see original document page 2617 (V)
在方案6的步驟1中，根據本領域技術人員周知的方法，例如硝基還 原，將根據在上面的方案中所述的方法中任何一種可以得到的式16的5-硝基-B引唑-3-羧酸醯胺轉化成相應的5-氨基』引唑-3-羧酸醯胺17。典型地使 用還原金屬如鐵或錫，在溶劑如甲醇，乙醇，乙酸，水或它們的混合物中， 任選在酸如氯化銨、鹽酸或硫酸存在下，在20-100°C的溫度，進行該反 應。
在方案6的步驟2中，根據本領域技術人員周知的方法，如脲形成， 將5-氨基-吲唑-3-羧酸醯胺17轉化成通式V的產物。典型使用的試劑是適 宜的異氰酸烷基或芳基酯。可以在非質子溶劑如二氯甲烷，二甲基甲醯 胺，乙腈等中，在鹼如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉(morfoline)等 存在下，進行該反應。
其中X是-C(O)-NH-並且R2是低級-烷基-S02-NH-低級-烷基的式I化 合物是本發明的一部分並且由通式VI表示(VI)formula see original document page 27
根據下面的通用方案7，可以得到通式VI的化合物
'案7formula see original document page 2718
19formula see original document page 27
20formula see original document page 27
formula see original document page 27.
在方案7的步驟1中，根據本領域技術人員周知的方法，例如腈還原， 將根據在上面的方案中所述的方法中任何一種可以得到的式18的5-氰基 -1H』引唑-3-羧酸酯轉化成相應的5-氨基甲基-lH-吲唑-3-羧酸酯19。可以由 將腈還原為胺的任何己知方法，如用氧化鉑的催化氫化，進行該反應。
在方案7的步驟2中，根據本領域技術人員周知的方法，例如通過在鹼 如三乙胺，二異丙基乙胺或其它的有機或無機鹼存在下，將胺與二碳酸二 叔丁酯反應，來保護5-氨基甲基-lH』引唑-3-羧酸酯19的游離氨基。
在方案7的步驟3中，在親核取代反應中，類似於方案3的步驟2所述，
步驟5
步驟3
步驟4保護的5-氨基甲基-lH-吲唑-3-羧酸酯20在游離的吲唑NH處與節基或烷基
滷反應。
在方案7的步驟4中，使用本領域技術人員周知的方法，例如酸介導的 氨基甲酸叔丁酯脫保護，將化合物21的氨基甲酸叔丁酯基除去，得到式22 的化合物。這典型地在有或沒有溶劑如二氯甲烷，二噁烷和四氫呋喃以及 它們的混合物的情況下，在0。C和60。C之間的溫度進行。典型使用的酸是 氯化氫、鹽酸水溶液和三氟乙酸。
在方案7的步驟5中，根據本領域技術人員周知的方法，將5-氨基甲 基-噴唑-3-羧酸酯22的游離氮基與磺醯氯反應，得到相應的磺醯胺23。典 型地在溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈，甲苯，吡啶，三乙胺或它們的 混合物中，在0。C和110。C之間的溫度，進行該反應。
在方案7的步驟6中，類似於在方案3的步驟3中所述，除去化合物 23的酯基，得到相應的酸24。
在方案7的步驟7中，類似於在方案2的步驟1中所述，由酸24得 到通式VI的化合物。
式(I)化合物成為藥用鹽的轉化可以通過如下進行用無機酸例如氫滷 酸如鹽酸或氫溴酸或其它的無機酸如硫酸、硝酸、磷酸等處理這樣的化合 物。可以由本領域技術人員已知的標準方法，如將式(I)化合物溶解於適宜 的溶劑如二噁垸或四氫呋喃中，並且加入適宜量的相應酸，可以得到所述 的鹽。可以合適地通過過濾或通過色譜，分離產物。包含酸性基團如COOH 或酸等排體的式(I)化合物可以與生理上相容的鹼形成鹽。這樣的鹽的實例 是鹼金屬、鹼土金屬和銨鹽，例如鈉，鉀，鈣和三甲基銨鹽。形成這樣的 鹽的一種方法是例如，通過將l/n當量的鹼性鹽如M(OH)n，其中M-金屬或 銨陽離子，並且n^氫氧根陰離子的數量，加入到化合物在適宜溶劑(例如 乙醇，乙醇-水混合物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，並且通過蒸發或 冷凍乾燥除去溶劑。
式(I)化合物成為藥用酯的轉化可以通過如下進行使用例如縮合劑如 苯並三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽(BOP)， N,N-二環己基 碳二亞胺(DCC)， N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI) 或O-( 1,2- 二氫-2-氧代-1 -吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鐵-四氟硼酸鹽(TPTU)，用適宜的醇處理在分子中存在的適宜羧基；或在酸性條件下，如 在強無機酸如鹽酸、硫酸等存在下，與適宜的醇直接反應。
在它們的製備方法在實施例中沒有描述的情況下，式(I)化合物以及所 有中間體產物都可以根據類似的方法或根據如上所述的方法製備。原料是 可商購的，在本領域中已知的或可以通過本領域中己知的方法或類似的方 法製備。
如上所述，已經發現本發明的新型化合物抑制肝肉鹼棕櫚醯轉移酶l
(L-CPT1)活性。本發明的化合物因此可以用於治療和/或預防由L-CPTl抑
製劑調節的疾病，特別是與高血糖和/或葡萄糖耐量病症有關的疾病。這樣 的疾病包括例如糖尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血 壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血症，高膽固醇血症，脂肪肝疾 病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。
本發明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥
本發明同樣包括如上所述的化合物，其用作治療活性物質，特別是用
作治療和/或預防由L-CPTl抑制劑調節的疾病的治療活性物質，具體地， 用作治療和/或預防高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非胰島 素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血 症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰 竭的治療活性物質。
在另一優選實施方案中，本發明涉及一種用於治療性和/或預防性治療 由L-CPT1抑制劑調節的疾病的方法，特別是用於治療性和/或預防性治療 高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病， 肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血症，高膽固醇血症， 脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭的方法，該方法包 括向人或動物給藥如上定義的化合物。
本發明還包括如上定義的化合物的用途，其用於治療性和/或預防性治 療由L-CPT1抑制劑調節的疾病，特別是用於治療性和/或預防性治療高血 糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖， 高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。
本發明還涉及如上定義的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於 治療性和/或預防性治療由L-CPTl抑制劑調節的疾病，特別是用於治療性 和/或預防性治療高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非胰島素 依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高脂血症， 高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。 這樣的藥物包含如上所述的化合物。
高血糖和非胰島素依賴性糖尿病的預防和/或治療是優選的適應症。 進行以下的試驗的目的是確定本發明化合物的活性。所進行的分析的
背景信息可參見Jackson等，1999，生化雜誌(所oc/ze附.乂) 341 ， 483-489 和Jackson等，2000，生物化學雜誌(J所o/. Ozem.) 275， 19560-19566。
在pGAPZB或pGAPZA中分別亞複製人肝和肌肉CPT1 cDNA和大鼠 CPT2cDNA。在製備電感受態細胞後，經由電穿孔，將這些質粒用於轉化 戶paWon、菌株X-33。在需要時使用0.5或1 mg/ml Zeocin選擇高拷貝數克 隆。將用於活性測量的培養物在YPD培養基(P/。酵母抽提物，2%蛋白腖， 2。/。葡萄糖)中誘導16h。根據發酵罐的大小，用玻璃珠或法國壓力機(French Press)破裂細胞，製備粗製細胞提取物。在離心後，將不含細胞的提取物 在蛋白酶抑制劑混合物的存在下再懸浮在細胞破碎緩衝液(50 mM Tris， pH7.4， 100mMKCl， lmMEDTA)中，然後分成等分試樣並且在-20。C冷 凍。
CPT活性是採用分光光度分析，使用也稱作￡11111肌試劑的5,5，-二硫代-雙-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)測量的。由肉鹼(500 fiM)和棕櫚醯基-CoA (80 pM)形成醯基肉鹼時釋放的HS-CoA將DTNB (300 (iM)還原，形成5-巰基 -(2-硝基苯甲酸)，後者在410nm有吸收，摩爾消光係數為13600 M:cm—1 。 分析緩衝液含有120mMKCl， 25mMTris， pH7.4， lmMEDTA。該分析 用於鑑定肝CPT1同工型相對於肌肉CPT1和CPT2同工型的選擇性抑制劑。
根據式(I)的化合物優選具有低於10pM、優選10nM至10(iM、更優選 10nM至5 ^M的IC5o值。下表顯示了一些實施例的數據。L-CPT1抑制作用
formula see original document page 31
式I化合物和/或它們的藥用鹽可以用作藥物，例如用於腸內、腸胃外 或局部給藥的藥物製劑的形式。例如，它們可以例如以片劑、包衣片劑、 糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經口給藥，例如 以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或懸浮液或輸注液的形式腸胃外給 藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優選口服給藥。
藥物製劑的製備可以以本領域任何技術人員熟悉的方式進行，將所述 式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它有治療價值的物質，與適 當的非毒性、惰性的、治療上相容的固體或液體載體材料和常規藥用輔劑 (如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。
適當的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此， 例如乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包 衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的適當的載體材料為， 例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(然而，根據活性成分的性質， 在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用於製備溶液劑和糖漿的適當的 載體材料為，例如水，多元醇，蔗糖，轉化糖等。注射液的適當載體材料 為，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當載體材料為，例如 天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。局部製劑的適當的載體 材料為甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟， 液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。
常規的穩定劑，防腐劑，潤溼劑和乳化劑，稠度改善劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩衝物質，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作 為藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在寬限度內變化，這取決於要控制的疾病，患者 的年齡和個體條件，和給藥方式，當然在每個具體的情形中將適合個體需
要。對於成人患者，考慮約l至2000 mg，特別是約1至500 mg的日劑量。
根據疾病的嚴重程度和精確的藥代動力學曲線，化合物可以以1個或幾個
日劑量單位、例如1至3個劑量單位給藥。
藥物製劑便利地含有約1-500 mg，優選1-200 mg的式I化合物。 下列實施例用來更詳細地闡明本發明。然而，它們不是意欲以任何方
式限制本發明的範圍。
實施例 實施例1
N-[ 1 -(4-二氟甲氧基-苄基)-1 H』引唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸
根據方案1中所示的程序製備標題化合物。
步驟1.通用程序於室溫，將一水合肼(10 equiv)滴加到2-氟苯甲 腈在乙醇中的攪拌溶液(2.5 mL/mmol)中。將反應混合物在回流下加熱16 小時，冷卻至室溫並且真空中濃縮。將剩餘物溶解於二氯甲垸(20 mL/g) 中，用硫酸鎂乾燥並且真空中濃縮。將該物質從乙酸乙酯/庚烷中重結晶， 得到3-氨基吲唑。
步驟2.通用程序二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.0 mL/mmol)加入到 3-氨基B引唑中，並且將得到的懸浮液於室溫攪拌16小時，然後傾倒到冰/ 水(5體積)上。沉澱物通過過濾收集，溶解於乙酸乙酯(20 mL/g)，用硫 酸鎂乾燥，然後真空中濃縮，提供N'-(1H-吲唑-3-基)-N,N-二甲基甲脒。
步驟3.將叔丁醇鉀(1.4 g， 12.8mmol)加入到N'-(lH-吲唑-3-基)-N,N-二甲基甲脒(2.0 g， 10.6mmol)在四氫呋喃(50 mL)中的攪拌溶液中。然後 加入4-二氟甲氧基-苄基溴(3.0g， 12.8mmo1)，並且在攪拌下，在氮氣氣 氛下，將反應混合物於50。C加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，加 入水(20mL)，並且將混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。將有機層用鹽 水(20mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並且真空中濃縮。粗製物質由快速柱色譜(50°/。乙酸乙酯/庚烷)純化，提供N'-[l-(4-二氟甲氧基苄基)-lH-fl引唑-3-基]-N，N-二甲基甲脒， 1.08 g (30%)。 LC@215nm; Rt 1.24: 95%， m/z (ES十): 345.3 (M+H)。
步驟4.於室溫，將一水合胼(1.4 mL， 30.0mmol)加入到N'-[l-(4-二 氟甲氧基苄基)-lH-吲唑-3-基]-N，N-二甲基甲脒(U g， 3.1 mmol)在乙腈 (50mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物於60°C加熱16小時，冷卻至室 溫，然後真空中濃縮。將剩餘物懸浮在水(15mL)中，並且用二氯甲烷(3 xl5mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並且 真空中濃縮。將剩餘物由快速柱色譜(2:1乙酸乙酯/庚烷)純化，提供1-(4-二氟甲氧基苄基)-lH-吲唑-3-基胺，0.63 g (70%)。 LC@215nm; Rt 1.27: 60%, m/z(ES+): 290.2 (M+H)。
步驟5.將4-氯羰基苯甲酸甲酯(0.074 g， 0.37mmol)在乙腈(2.0 mL) 中的溶液加入到l-(4-二氟甲氧基苄基)-lH-吲唑-3-基胺(0.055 g， 0.15 mmol)和Ambersep卯0碳酸酯樹脂(0.12g， 0.45 mmol)在乙月青(3.0 mL)中 的懸浮液中。將反應混合物於室溫搖動16小時。將聚合物負載的二亞乙 基三胺(0.060 g， 0.45mmol)加入到反應混合物中，並且繼續搖動另外16 小時。將反應物過濾並且真空中濃縮。將剩餘物由製備HPLC純化，提供 N-[l-(4-二氟甲氧基苄基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸甲酯，0.067 g (97%)。 LC@215nm; RtL55: 98%， m/z(ES+): 452.3 (M+H)。
步驟6.將氫氧化鋰(0.019 g， 0.45 mmol)加入到N-[l-(4-二氟甲氧基 苄基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸甲酯(0.067 g， 0.15 mmol)在1:1四 氫呋喃/水(2.0mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物於室溫攪拌6小時，然 後用IN HC1 (1.0 mL)酸化。將沉澱物通過抽吸過濾收集並且乾燥，提供 N-[l—(4-二氟甲氧基苄基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸，0.059 g (90%)。 LC@215nm; Rt 1.42: 100%， m/z(ES+): 438.1 (M+H)。
實施例2
N-[l—(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺 如對於實施例1的步驟1至5所述製備標題化合物。使用苯甲醯氯進 行步驟5。產量0.057 g (48%)。 LC@215nm; Rt 1.55: 92%, m/z (ES+):394.1 (M+H)。 實施例3
噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-基]-醯胺 如對於實施例1的步驟1至5所述製備標題化合物。使用噻吩-2-羰基
氯進行步驟5。產量0.050 g (42%)。 LC@215nm; Rt 1.54: 100%， m/z (ES+):
400.0 (M+H)。
實施例4
N-[l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-萄-3-氟-苯甲醯胺 如對於實施例1的步驟1至5所述製備標題化合物。使用3-氟-苯甲
醯氯進行步驟5。產量0.058 g (47%)。LC@215nm; Rt 1.60: 92%， m/z (ES+):
412.0 (M+H)。
實施例5
N-[l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺 如對於實施例1的步驟1至5所述製備標題化合物。使用3-甲氧基-
苯甲醯氯進行步驟5。產量0.050 g (40%)。 LC@215nm; Rt 1.57: 100%，
m/z(ES+): 424.1 (M+H)。
N-[l-(4二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-基]-異煙醯胺 如對於實施例1的步驟1至5所述製備標題化合物。使用異煙醯氯進 行步驟5。產量0.0044 g (4%)。 LC@215nm; RU.29: 100%， m/z(ES+):
395.2 (M+H)。
實施例7
N-[1-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸 如對於實施例1的步驟1至6所述製備標題化合物。步驟1是使用2,5-二氟-苄腈進行的，並且得到5-氟-lH-吲唑-3-基胺，其在步驟2中轉化成N'-(5-氟-lH-吲唑-3-基)-N,N-二甲基-甲脒。步驟3是用4-二氟甲氧基-苄基 溴進行的，得到N'-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-N,N-二甲 基-甲脒，其在步驟4中脫保護為1-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-出-吲唑-3-基胺。其在步驟5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，並且得到的^[1-(4-二氟甲氧基苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸甲酯在步驟6中水 解為標題化合物。以最後的兩個步驟計，產量0.0075 g (5%)。 LC@215nm; Rtl.50: 93%， m/z(ES+): 455.9 (M+H)。
實施例8
N-[l—(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺 如對於實施例7的步驟1至5所述製備標題化合物。使用苯甲醯氯進
行步驟5。產量0.0077 g， (6%)。 LC@215nm; Rt 1.58: 95%， m/z(ES+):
412.1 CM+H)。
實施例9
N-[L(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺 如對於實施例7的步驟1至5所述製備標題化合物。使用3-氟-苯甲
醯氯進行步驟5。產量0.0092 g (7%)。LC@215nm; Rt 1.59: 98%， m/z (ES+):
430.1 (M+H)。
實施例10
噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺 如對於實施例7的步驟1至5所述製備標題化合物。使用噻吩-2-羰基
氯進行步驟5。產量0.0059 g (5%)。 LC@215nm; Rt 1.59: 100%， m/z (ES+):
418.1 (M+H)。
實施例11
N-[l-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺 如對於實施例7的步驟1至5所述製備標題化合物。使用3-甲氧基-苯甲醯氯進行步驟5。產量0.0066 g (5%)。 LC@215nm; Rtl.61: 98%，m/z(ES+): 442.2 (M+H)。 實施例12
N-[l-(m氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-異煙醯胺 如對於實施例7的步驟1至5所述製備標題化合物。使用異煙醯氯進
行步驟5。產量0.0056 g (5%)。 LC@215nm; Rt 1.32: 95%， m/z (ES+):
413.2 (M+H)。
實施例13
N-[l-(4二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH』引唑-3-基]-煙醯胺
如對於實施例7的步驟1至5所述製備標題化合物。使用煙醯氯進行
步驟5。產量0.0065 g (5%)。 LC@215nm; Rt 1.35: 97°/。， m/z(ES+): 413.2
(M+H)。
實施例14
N-[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸 如實施例7的步驟1至6中所述製備標題化合物。步驟3是用3-氯-苄基溴進行的，得到N'-[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-N，N-二甲基-甲 脒，其在步驟4中脫保護為l-(3-氯-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基胺。其在步驟 5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，並且得到的N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-出-口引唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸甲酯在步驟6中水解為標題化合物。以最後兩 個步驟計，產量0.0059 g (5%)。 LC@215nm; Rtl.51: 88%， m/z(ES+): 423.9 (M+H)。
實施例15
N-[L(3-氯—苄基)-5—氟—lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺
如實施例14的步驟1至5中所述製備標題化合物。使用苯甲醯氯進 行步驟5。產量0.0075 g (7%)。 LC@215nm; Rt 1.62: 93%， m/z (ES+y-SSO.l (M+H)。實施例16
N-[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH』引唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺
如實施例14的步驟1至5中所述製備標題化合物。使用3-氟-苯甲醯
氯進行步驟5。產量0.0074 g (6%)。 LC@215nm; Rt 1.63: 96%， m/z(ES+):
398.1 (M+H)。
實施例17
N-[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺
如實施例14的步驟1至5中所述製備標題化合物。使用3-甲氧基-苯
甲醯氯進行步驟5。產量0.011 g (9°/。)。 LC@215nm; Rt 1.64: 95%， m/z
(ES+): 410.1 (M+H)。
實施例18
噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-苄基)-5-氟-m-吲唑-3-基]-醯胺
如實施例14的步驟1至5中所述製備標題化合物。使用噻吩-2-羰基
氯進行步驟5。產量0.0046 g (4%)。 LC@215nm; Rt 1.62: 100%， m/z (ES+):
386.1 (M+H)。
實施例19
呋喃-2-羧酸[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺 如實施例14的步驟1至5中所述製備標題化合物。使用呋喃-2-羰基 氯進行步驟5。產量0.0048 g(4。/。)。LC②215nm; Rtl.54: 98%' m/z(ES+):
370.1 (M+H)。 實施例20
N—(l-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-m-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸 如對於實施例1的步驟1至6所述製備標題化合物。步驟1是使用2,3-二氟-苄腈進行，並且得到7-氟-lH-吲唑-3-基胺，其在步驟2中保護為N'-(7-氟-lH』引唑-3-基)-N,N-二甲基-甲脒。步驟3是使用4-二氟甲氧基-苄基溴 進行的，並且得到N'-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-N,N-二甲基-甲脒，其在步驟4中脫保護為l-(4-二氟甲氧基-節基)-7-氟-lH-B引唑-3-基胺。其在步驟5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，並且得到的^[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸甲酯在步驟6中水 解為標題化合物。以最後兩個步驟計，產量0.004 g (3%)。 LC@215nm; Rtl.50: 97%， m/z(ES+): 456.1 (M+H)。
實施例21
N-[l-(3-氯-苄基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸 如在實施例20的步驟1至6中製備標題化合物。步驟3用3-氯-苄基 溴進行，得到N'-[l-(3-氯-苄基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-N,N-二甲基-甲脒，其 在步驟4中脫保護為1-(3-氯-節基)-7-氟-lH-吲唑-3-基胺。其在步驟5中偶 合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，並且得到的N-[l-(3-氯-苄基)-7-氟-lH-吲唑 -3-基]-對氨甲醯苯甲酸甲酯在步驟6中水解為標題化合物。以最後兩個步 驟計，產量0.0032 g (3%)。 LC@215nm; Rt 1.52: 86%， m/z(ES+): 424.1 (M+H)。
實施例22
噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺
如在實施例21的步驟1至5中製備標題化合物。使用噻吩-2_羰基氯
進行步驟5。產量0.0036 g (3%)。 LC@215nm; Rtl.71: 97%， m/z (ES+):
386.1 (M+H)。
實施例23
N-[l-(3-氯-節基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸 如對於實施例1的步驟1至6所述製備標題化合物。步驟1是使用2，4-二氟-苄腈進行的，並且得到6-氟-lH』引唑-3-基胺，其在步驟2中保護為 N'-(6-氟-lH-吲唑-3-基)-N，N-二甲基-甲脒。步驟3是使用3-氯-苄基溴進行 的，並且得到N'-[l-(3-氯-苄基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-N,N-二甲基-甲脒，其 在步驟4中脫保護為1-(3-氯-苄基)-6-氟-lH-吲唑-3-基胺。其在步驟5中偶 合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，並且得到的N-[l-(3-氯-節基)-6-氟-lH』引唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸甲酯在步驟6中水解為標題化合物。以最後兩個步
驟計，產量0.0016 g(l%)。 LC@215nm; Rt 1.50: 86%, m/z(ES+): 424.1 (M+H)。
實施例24
噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺 如在實施例23的步驟1至5中製備標題化合物。步驟3用4-二氟甲 氧基-苄基溴迸行，得到>^-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-氟-^-剛唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒，其在步驟4中脫保護為1-(4-二氟甲氧基-節基)-6-氟-lH-B引唑-3-基胺。其在步驟5中偶合到噻吩-2-羰基氯上。產量0.0038 g (3%)。 LC@215nm; Rt 1.59: 98%， m/z(ES+): 418,1 (M+H)。
實施例25
噻吩-2-羧酸(l-苄基-lH-吲唑-3-基)-醯胺
如對於實施例1的步驟1至5所述製備標題化合物。步驟3使用苄基 溴進行，得到N'-(l-節基-m』引唑-3-基)-N,N-二甲基-甲脒，其在步驟4中 脫保護為l-苄基-lH』引唑-3-基胺。其在步驟5中偶合到噻吩-2-羰基氯上。 產量0.056 g (56%)。 LC@215nm; Rt 1.47: 100%' m/z(ES+): 334.1 (M+H)。
實施例26
l-乙基-5-(3-丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 根據在方案3和6中所示的程序，製備標題化合物。 步驟1.碘乙烷(11.6 mL， 145 mmol)加入到5-硝基-lH-吲唑-3-羧酸 (10.0 g， 48 mmol)和K2C03 (20.3 g， 145 mmol)在二甲基甲醯胺(100 mL) 中的懸浮液中。將反應混合物於室溫搖動18小時。再次，將碘乙烷(11.6 mL， 145 mmol)和K2C03 (20.3 g， 145 mmol)加入到反應混合物，並且搖動 另外18小時，然後於80°C加熱另外18小時。將反應混合物用水(300 mL) 飽和，並且用二氯甲垸(3 x300mL)萃取。將有機相合併，並且用鹽水(300 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並且真空中濃縮。將剩餘物由快速柱色譜(10% 至50%乙酸乙酯/庚垸)純化，提供l-乙基-5-硝基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，4.45 g (35%)。 LC@215nm; Rtl.41: 94%， m/z (ES+): 264.2 (M+H)。
步驟2.將氫氧化鋰(2,5 g， 59.6mmol)加入到l-乙基-5-硝基-lH-卩引唑 -3-羧酸乙酯(3.8 g， 14.4 mmol)在四氫呋喃/水的1:1混合物(60mL)中的溶 液中。將反應混合物搖動18小時。將反應混合物用濃HCl酸化至pHl， 並且用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥並且真空 中濃縮。將得到的固體懸浮於甲苯中，並且蒸發溶劑，提供l-乙基-5-硝基 -1H-吲唑-3-羧酸，3.85 g (97%)。 LC@215nm; Rt 1.08: 100%, m/z(ES+): 236.2 (M+H)。
步驟3.於0。C，將三氟乙酸五氟苯酯(1.85 mL， 10.8 mmol)滴加1-乙 基-5-硝基-lH-吲唑-3-羧酸(1.59g， 6.77mmol)在四氫呋喃/吡啶的l:]混合 物(16mL)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫，並且搖動16小時。將 溶液真空中濃縮，並且將剩餘物放入乙酸乙酯(50mL)中。將溶液用0.1N HC1 (3 x 40 mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)洗滌。將有機層 用硫酸鎂乾燥並且真空中濃縮。將剩餘物溶解於向其中加入噻吩-2-甲基胺 (1.16 g， 10.2 mmol)的二甲基甲醯胺(16mL)和三乙胺(1.3 mL， 9.36 mmol) 中。將反應混合物於室溫搖動16小時，然後用二氯甲烷(50mL)稀釋，並 且用1NHCl(3x40mL)和鹽水(3x40mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥 並且真空中濃縮。將剩餘物從二氯甲烷中重結晶，提供1-乙基-5-硝基-11^ 吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，1.67 g (75%)。 LC@215nm; Rt 1.45: 96%, m/z(ES+): 331.3 (M+H)。
步驟4.將1NHCl(2.0mL)加入到鐵粉(3.0 g)和l-乙基-5-硝基-lH-吲 唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺(1,67 g， 5.37 mmol)在乙醇/水的1:1混合 物(15mL)中的懸浮液中。將反應混合物於80。C加熱8小時，然後冷卻至 室溫，通過Celite⑧過濾並且真空中濃縮。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL) 中，並且用1NHCl(3xl0mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉(IO mL)洗滌。 將有機層用硫酸鎂乾燥並且真空中濃縮。將剩餘物由快速柱色譜(20%至 50%乙酸乙酯/庚烷)純化，提供5-氨基-l-乙基-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基 甲基)-醯胺，0.44g(29%)。 LC@215nm; Rt 1.03: 88%, m/z(ES+): 301.3 (M+H)。
步驟5.異氰酸丙酯(0.011 g， 0.13 mmol)加入到5-氨基-l-乙基-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺(0.027 g， 0.089mmol在二氯乙烷(2.0 mL)中的溶液中。將反應混合物於室溫搖動16小時，然後真空中濃縮。將 剩餘物由製備HPLC純化，提供l-乙基-5-(3-丙基-脲基)-lH-噴唑-3-羧酸(噻 吩-2-基甲基)-醯胺，0.0099 g (29%)。 LC@215nm; RU.38: 92%， m/z (ES+): 386.4 (M+H)。
實施例27
l-乙基-5-(3-異丙基-脲基)-lH』引唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 如實施例26的步驟1至5中所述製備標題化合物。使用異氰酸異丙
酯進行步驟5。產量0.014 g (42%)。 LC@215nm; Rt 1.37: 97%， m/z (ES+):
386.4 (M+H)。
實施例28
1-乙基-5-(3-苯乙基-脲基)-lH』引唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 如實施例26的步驟1至5中所述製備標題化合物。使用異氰酸苯乙
酯進行步驟5。產量O.Oll g(27%)。 LC@215nm; Rtl.51: 97%， m/z(ES+):
448.4 (M+H)。
實施例29
N-[l-乙基-5-(3-乙基-脲基)-lH-吲唑-3-基]-2-噻吩-l基-乙醯胺 如實施例26的步驟1至5中所述製備標題化合物。使用異氰酸乙酯
進行步驟5。產量0.017 g (51%)。 LC@215nm; Rt 1.30: 97%' m/z(ES+):
372.3 (M+H)。
實施例30
l-(4-硝基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺 根據方案3中所示的程序，製備標題化合物。
步驟1.將卩引唑-3-羧酸(10.0 g， 61.7 mmol)在四氫呋喃(150 mL)中的 溶液用羰基二咪唑(10.5 g， 64.7mmol)處理。將混合物溫熱至回流並且攪 拌4小時。加入2-三甲基矽烷基-乙醇(9,70 mL， 67.8 mmol)，並且將混合物在回流下溫熱另外IO小時。加入另一等份的2-三甲基矽烷基-乙醇(7.0
mL，49 mmol)，並且將混合物在回流下攪拌24小時。將混合物用水(20 mL) 猝滅，並且蒸發部分溶劑。將餘下的漿液在水和二乙醚之間分配。將有機 相用水，然後用飽和NH4C1和水洗滌三次。然後將有機相用硫酸鈉乾燥並 且蒸發。將剩餘物懸浮在己烷中且聲波處理，並且過濾出沉澱物，得到粗 制的lH』引唑-3-羧酸2-三甲基矽烷基-乙酯，12.6 g (77.8%)，其作為粗製 物使用。
步驟2.將1H-吲唑-3-羧酸2-三甲基矽烷基-乙酯(3.50 g， 13.3mmo1) 在二甲基甲醯胺(50 mL)中的溶液用4-硝基-苄基氯(2.40 g， 1《0 mmol) 處理。將得到的溶液冷卻至0°C，並且以四份加入氫化鈉(55%，在礦物 油中，0.750 g， 17.3mmo1)。於0°C攪拌10 min後，將混合物靜置以溫熱 至室溫，並且攪拌20小時。將混合物在二乙醚和10。/。KHS04溶液之間分 配。將有機相分離並且用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘 物由快速色譜(庚垸/二氯甲烷梯度)純化，得到1-(4-硝基-節基)-111-吲唑-3-羧酸2-三甲基矽烷基-乙酯，為黃色無定形固體，1.53g(29%)， m/z(ISP): 370.1 (M+H)。
步驟3.將l-(4-硝基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸2-三甲基矽烷基-乙酯 (1.24 g， 3.12mmol)在四氫呋喃(35 mL)中的溶液冷卻至0°C，並且用一水 合氟化四丁銨(1.20g， 3.75mmol)在四氫呋喃(15 mL)中的溶液處理。將混 合物於室溫攪拌l小時。在冷卻回到0。C後，再次滴加一水合氟化四丁銨 (0.79 g， 2.5mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液。將混合物於室溫攪拌另 外1小時，然後在二乙醚和10% KHS04溶液之間分配。將有機相分離， 並且用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。得到粗製的l-(4-硝基-苄 基)-lH-卩引唑-3-羧酸，為黃色固體，0.99 g (100%)， m/z(ISP): 296,5 (M-H)。
步驟4.於室溫，將l-(4-硝基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸(0.15 g，0.50mmo1) 在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液用吡啶-3-基-甲基胺(0.055 g， 0.50mmo1)， 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(0.12 g， 0.61mmol)和4-二 甲基氨基-吡啶(0.092 g， 0.76mmol)處理。將混合物於室溫攪拌2小時， 蒸發溶劑，並且剩餘物由快速色譜(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到1-(4-硝基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺，為淡黃色固體，0.033 g(17%)， m/z(ISP): 388.0 (M+H)。 實施例31
l-(4二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 根據方案2中所示的程序，製備標題化合物。
步驟1.將吲唑-3-羧酸(1.50g， 9.25mmol)在二甲基甲醯胺(70mL)中 的溶液用噻吩-2-基甲基-胺(1.57g， 13.9mmo1)， 二異丙基乙胺(3.59 g， 4.70 mL， 27.8mmol)和O-(苯並三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四甲基脲鎗六氟磷酸 鹽(4.46g， 13.9mmoL)處理。將混合物於室溫攪拌16小時，然後用水稀 釋。將得到的漿液用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥並 且蒸發。將剩餘物懸浮在二氯甲垸中，並且聲波處理。將沉澱物過濾並且 真空下乾燥，提供lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，1.46 g (61%)， m/z(ISP): 256.0 (M鄰。
步驟2.將lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺(0.030 g， 0.12mmo1) 在四氫呋喃(0.44 mL)中的溶液用叔丁醇鉀(0.13 mmol)在四氫呋喃(0.40 mL)中的溶液處理。將混合物於60°C攪拌30 min，然後用4-二氟甲氧基-苄基溴(0.034 g， 0.14 mmoL)在四氫呋喃(0.40 mL)中的溶液處理。將混 合物於60。C攪拌3h，然後蒸發揮發物。將剩餘物再溶解於乙腈中，並且 由製備HPLC純化(柱子Zorbax Eclipse XBD-C18， 21.2x50 mm， 5 um， PN 970050-902， SN USDN001065 。梯度0-0.5 min:在(水+0.1% HC02H) 中的10%乙腈，0.5-2.4 min:乙腈從10%增加至95%, 2.4-4.75 min: 95% 的乙腈，4.75-4.8min:乙腈從95%減少至10%。程序結束於5 min，流量 30mL/min)，得到l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，0.036 g (73%)， m/z(ISP): 414.1 (M+H)。
實施例32
L(3-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺 如對於實施例32所述，在步驟2中使用3-三氟甲基-苄基溴，得到標 題化合物。產量0.036 g (73%)， m/z(ES+): 416.0 (M+H)。實施例33
4-(([l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯甲
酸
如在方案3和5中所示，製備標題化合物。
步驟1.將5-氟-靛紅(10.0 g， 60.6mmol)在1NNaOH(61 mL)中的溶 液於60°C攪拌20 min。將溶液冷卻至3°C，加入亞硝酸鈉(4.59 g， 66.6 mmol)在水(20mL)中的溶液，並且攪拌混合物20 min。將得到的溶液滴 加至濃硫酸(3.64 ml， 67.9 mmol)在水(130 mL)中的冷卻溶液中，使得溫 度保持在0和4。C之間。將混合物於0-5。C攪拌2 h，然後分份地加入到 SnCl2 (22.0 g， 116 mmol)在濃HC1 (46 mL)中的溶液中。將混合物放置5 小時，由此發生結晶。將晶體過濾出，用水洗滌，得到5-氟-111』引唑-3-羧酸，為白色固體(9.76 g)。然後將原料溶解於四氫呋喃(100mL)中，並 且用羰基二咪唑(CDI， 9.82 g， 60.6mmol)處理。將混合物溫熱至回流， 並且攪拌2小時。然後加入EtOH (100 mL)，並且將混合物在回流下攪拌 另外5小時。蒸發揮發物，並且將剩餘物再溶解於溫乙酸乙酯中。將有機 溶液用1NHC1洗滌，然後用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並且蒸發。原料由快 速色譜凍烷/乙酸乙酯l:l，之後是採用二氯甲烷仁乙醚9:1的第二色譜) 純化，得到5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為灰白色固體，6.22 g (49.3%)。
步驟2.將5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(2.50 g， 12.0 mmol)在二甲基甲 醯胺(30mL)中的溶液用冬二氟甲氧基-苄基氯(2.59g， 132mmol)處理。 將得到的溶液冷卻至0°C，並且以三份加入氫化鈉(55%，在礦物油中， 0.680 g， 15.6mmo1)。於0°C攪拌10min後，將混合物放置以溫熱至室溫， 並且攪拌2小時。將混合物在二乙醚和10%KHSO4溶液之間分配。將有 機相分離並且用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速 色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度)純化，得到1-(4-二氟甲氧基-苄基)-S-氟-lH-吲 唑-3-羧酸乙酯，為黃色結晶固體，1.76 g (40%)， m/z(ISP): 365.0 (M+H)。
步驟3.於0°C，將1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯 (1.68 g， 4.61 mmol)在四氫呋喃(20.0 mL)中的溶液用1N氫氧化鋰溶液處 理。將混合物於0。C攪拌15 min，然後於室溫攪拌3小時，並且於50°C 攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將混合物用HCUN(14mL)酸化，並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物懸浮於 庚烷中，並且將沉澱物過濾並且在真空下乾燥。得到5-氟-lH』引唑-3-羧酸，
為黃色固體，1.5 g (97%), m/z(ISP): 335.2 (M-H)。
步驟4.將5-氟-lH-吲唑-3-羧酸(0.25 g， 0.74 mmol)在二氯甲垸(5.0 mL)中的溶液用三乙胺(0.083 g， 0.11 mL， 0.82 mmol)， 4-二甲基氨基吡 啶(0.14 g， 1.1 mmol)和l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽 (0.17 g， 0.89 mmol)處理。加入4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(0.16 g， 0.82 mmol)。將混合物於室溫攪拌16小時，然後在二乙醚和1NHC1之間分配。 將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色 譜(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到4-(([H4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，為黃色固體，0.19 g (54%)， m/z (ISP): 484.5 (M+H)。
步驟5.將4-(([l-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基)-甲基)-苯甲酸甲酯(0.16 g， 0.32mmol)溶解於四氫呋喃(2.0mL)中，並且 於0。C，用lNLiOH處理。將混合物於室溫攪拌3小時，然後於50。C攪 拌5小時。在冷卻回到室溫後，將反應混合物用1NHCl(1.0mL)酸化，並 且用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物懸浮於庚 烷/二乙醚混合物中，並且過濾沉澱物，得到4-({[1-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-m-吲唑-:3-羰萄-氨基》-甲基)-苯甲酸，為灰白色固體，0.13 g (89%)， m/z(ISP): 468.0 (M-H)。
實施例34
(2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1 1-吲唑-3-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-
乙酸
如對於實施例33的步驟1至5所示，製備標題化合物。步驟4使用 2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯進行，得到(2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟 —m-吲唑-3-羰基]-氨基》-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步驟5中水解為標題 化合物。產量0.045 g (72%)， m/z(ISP): 475.1 (M-H)。
實施例35l-(l二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-醯胺；
如對於實施例33的步驟1至4所示，製備標題化合物。使用4-(lH-四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽進行步驟4。產量0.027 g (13%)， m/z (ISP): 480.0 (M+H)。
如下所述製備4-(lH-四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽
將4-氨基苯甲腈(5.00 g， 42.3 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液用 二碳酸二叔丁酯(9.52 g， 42.3 mmol)和二甲基氨基吡啶(0.300 g， 2.46 mmol)處理，並且在回流下加熱20 h。加入另外的二碳酸二叔丁酯(2.00 g， 9.16mmo1)，並且混合物回流另外10 h。加入另一等份的二碳酸二叔丁酯 (1.00 g， 4.08mmo1)，並且混合物回流另外18 h。將混合物在乙酸乙酯和 IN NH4C1之間分配。將有機相分離並且用水洗滌，然後用硫酸鎂乾燥並 且蒸發，得到粗製的(4-氰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(11.0 g)。將原料溶解 於二甲基甲醯胺(100 mL)中，並且用NaN3 (8.25 g， 127 mmol)和NH4C1 (6.79 g， 127mmol)處理。將混合物於140°C溫熱並且攪拌4 h。然後，將 混合物在二乙基二乙醚和IN HC1之間分配。將有機相分離，並且用水洗 滌，然後用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物置於二乙基二乙醚中，並且過 濾，提供粗製的[4-(111-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，為灰白色固 體(7.30 g)。
然後，將原料(4.55 g)溶解於二噁垸(25 mL)中，並且用HC1在二噁 烷中的4N溶液(75 mL)處理。將混合物於室溫攪拌20 h，然後蒸發揮發 物，並且剩餘物在高真空下千燥。得到標題化合物，為灰白色結晶固體， 4.0 g (76%)。
實施例36
l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(m-四唑-5-基)-苄基醯
胺
如對於實施例33的步驟1至4所示，製備標題化合物。使用4-(lH-四唑-5-基)-苄基胺鹽酸鹽進行步驟4。產量0.041 g (19%)， m/z (ISP): 494.4 (M+H)。類似於實施例35用於合成4-(lH-四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽所述，使用
4-氨基甲基-苯甲腈(10g， 75.7mmol)作為原料，製備4-(lH-四唑-5-基)-苄 基胺鹽酸鹽。得到4-(lH-四唑-5-基)-苄基胺鹽酸鹽，為灰白色結晶固體， 17.5 g (94%)。
實施例37
(H[l-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基H-甲基-苯氧 基>乙酸
如對於實施例33的步驟1至5所示，製備標題化合物。步驟4使用(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯進行，得到(4-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-卩引唑-3-羰基]-氨基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，其在步驟5中水解 為標題化合物。產量0.095 g (50%)， m/z(ISP): 500.3 (M+H)。
實施例38
l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[1,2，4] 噁二唑-3-基)-苯基]-醯胺
如對於實施例33的步驟1至4所示，製備標題化合物。使用3-(4-氨 基—苯基)—4H-[l,2，4]噁二唑-5-酮進行步驟4。產量O.ll g(57%)， m/z(ISP): 494.0 (M-H)。
如下製備3-(4-氨基-苯基)-4H-[l,2,4]噁二唑-5-酮
將粗製的(4-氰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酉旨(參見實施例35) (3.00 g， 13.7 mmol)溶解於甲醇(30mL)中，並且用羥基胺鹽酸鹽(1.91 g， 27.5 mmoL) 和碳酸氫鈉(2.31 g， 27.5mmol)處理。將混合物溫熱至回流4小時，然後 蒸發揮發物。將剩餘物置於二乙醚中，並且將溶液用水，飽和碳酸氫鈉和 鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。
將部分粗製的剩餘物(0.502 g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並且用羰 基二咪唑(0.42 g， 2.6 mmol)處理。將混合物在回流下加熱2小時，然後 在乙酸乙酯和1NHC1之間分配。將有機相用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將粗 制物(0.45g)溶解於HCl在二噁烷中的4N溶液(10mL)中，並且於室溫攪 拌20小時。蒸發揮發物，得到3-(4-氨基-苯基)-4H-[l,2，司噁二唑-5-酮，為灰白色固體，0.35g(99。/。粗收率)，其作為粗製物使用。 實施例39
4- {[5-氟-1-(3-三氟甲基-節基)-111-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸 如實施例33的步驟1至5中所示，製備標題化合物。步驟2是使用
3-三氟甲基-苄基氯進行的，並且得到1-(3-三氟甲基-節基)-5-氟-lH-吲唑 -3-羧酸乙酯，其在步驟3中水解為1-(3-三氟甲基-節基)-5-氟-111-吲唑-3-羧酸。其在步驟4中偶合到4-氨基-苯甲酸乙酯上，並且得到的4-{[5-氟 -1-(3-三氟甲基-節基)-5-氟-舊-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯在步驟5中 水解為標題化合物。以最後兩個步驟計的產量0.087 g,(41%)， m/z(ISP): 458.5 (M+H)。
實施例40
5- 氟-l-(3-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-醯
胺
如實施例39的步驟1至4，製備標題化合物。使用4-(1&四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽(參見實施例35)進行步驟4。產量0.015g(7。/。)， m/z(ISP): 480.1 (M鄰。
實施例41
5-氟-l-(3-三氟甲基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺 如實施例39的步驟1至4，製備標題化合物。使用4-(lH-四唑-5-基)-
苄基胺鹽酸鹽(參見實施例36)進行步驟4。產量0.034 g (16%)， m/z
(ISP): 494.4 (M-H)。
實施例42
h(4-氨基甲醯基-節基)—1H-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺 如下製備標題化合物
步驟1.將1H-吲唑-3-羧酸乙酯(2.00g， 10.5mmol)溶解於乙腈(20.0 mL)中，並且用碳酸銫(4.45 g， 11.0mmol)和4-溴甲基苯甲腈(2.20g， 11.0mmol)處理。將混合物於室溫攪拌2小時，然後用二甲基甲醯胺(10 mL)稀釋，並且攪拌另外16小時。將混合物在二乙醚和水之間分配，並且將有機相用1NHCl(30mL)，水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度)純化，得到l-(4-氰基-節基)-lH-卩引唑-3-羧酸乙酯，為淡黃色固體，1.94 g (60%)， m/z(ISP): 306.3 (M+H)。
步驟2.將1-(4-氰基-苄基)-1H-吲唑J-羧酸乙酯(0.80 g， 2.6 mmol)放入濃硫酸中，並且溫熱至50。C。於50。C30min後，將混合物傾倒在冰上，並且將得到漿液用乙酸乙酯萃取。將有機相用水和鹽水洗滌直到中性pH，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物懸浮於庚烷中，並且過濾沉澱物，得到l-(4-氨基甲醯基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為無色固體，0.79 g (93%),m/z(ISP): 324.4 (M+H)。
類似於實施例33的步驟3和4，進一步處理l-(4-氨基甲醯基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯。該化合物在步驟3中水解為1-(4-氨基甲醯基-苄基)-冚-n引唑-3-羧酸，並且在步驟4中偶合到4-(lH-四唑-5-基)-苄基胺鹽酸鹽(參見實施例36)上，得到標題化合物。以最後兩個步驟計，產量0.114 g(26%)， m/z(ISP): 453.3 (M+H)。
實施例43
1-(4-氨基甲醯基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯
胺
如下製備標題化合物
將1-(4-氰基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺(0.17 g， 0.37 mmol)放入濃硫酸中，並且於室溫攪拌6小時。將混合物傾倒在冰上，並且將得到的懸浮液過濾，用水洗滌沉澱物。將過濾物在真空下乾燥，得到標題化合物，為淡黃色固體，0.063 g(36%)， m/z(ISP): 471.4(M+H)。
類似於實施例33的步驟1至4，製備1-(4-氰基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺。步驟2用4-溴甲基苄腈進行，得到1-(4-氰基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，其在步驟3中水解為1-(4-氰基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸。其在步驟4中偶合到4-(lH-四唑-5-基)-苄基胺鹽酸鹽(參見實施例36)上，得到l-(4-氰基-節基)-5-氟-lH』引唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺，為淡黃色固體。產量0.203 g(53%)，m/z (ISP):453.1 (M+H)。
實施例44
l-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-3-[4-(lH-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-lH-吲
唑
根據方案3和4中所示，製備標題化合物。
步驟1.將5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(參見實施例33) (1.70 g， 8.30mmol)在二甲基甲醯胺(25 mL)中的溶液用4-氯-2-氯甲基-l-甲氧基-苯(1.75 g， 9.10mmol)處理，並且冷卻至0°C。在10min內，分份加入氫化鈉(55%在礦物油中的懸浮液，0.470 g， 10.8 mmol)。於0。C攪拌15 min後，將混合物放置以溫熱至室溫，並且攪拌16小時。將反應混合物在二乙醚和1NHCl(30mL)之間分配。將有機相用水和鹽水洗滌，直到中性，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色譜(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到l-(5-氯-2-甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為黃色固體，2.1 g(70%)' m/z(ISP): 363.3 (M+H)。
步驟2.將1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(1.2 g，3.3 mmol)溶解於四氫呋喃(15 mL)中，並且將溶液冷卻至-75。C。在15 min內，加入氫化二異丁基鋁在甲苯中的1.2M溶液(9.10mL， 10.9mmo1)，使得溫度不超過-67。C。然後將混合物於室溫攪拌l小時。在冷卻至0。C後，將反應用2NHCl(llmL)猝滅，並且強力攪拌15min。將得到的漿液用二乙醚萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，直到中性pH，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色譜(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到[1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-甲醇，為黃色結晶固體，0.83 g(78%)， m/z(ISP): 321.0 (M+H)。
步驟3.於0°C，將[l-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-甲醇(0.78 g， 2.4mmol)在二氯甲烷(8.0 mL)中的溶液用亞硫醯二氯(0.23 mL，3.2mmol)處理。於0°C攪拌10 min後，將混合物溫熱至室溫，並且攪拌1小時。將混合物在水和二氯甲烷之間分配，將有機相用硫酸鎂乾燥，並且蒸發。餘下的結晶固體是粗製的1-(5-氯-2-甲氧基-節基)-3-氯甲基-5-氟
-lH-吲唑，將其原樣使用。產量0.81 g(98%)， m/z(ISP): 339.1 (M+H)。
步驟4.將l-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-3-氯甲基-5-氟-lH-吲唑(0.2 g， 0.6mmol)溶解於乙腈(3.0mL)中，並且用4-巰基-苯甲腈(0.080 g， 0.60 mmol)和碳酸銫(0.27g， 0.80mmol)處理。10min後，將懸浮液用二甲基甲醯胺(1.0 mL)稀釋。將混合物於室溫攪拌16小時，然後在二乙醚和水之間分配。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物懸浮於二乙醚中，將沉澱物過濾並且在高真空下乾燥，得到4-[l-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基甲硫基]-苯甲腈，為白色固體，0.16 g (63%)， m/z(ISP): 438.1 (M+H)。
步驟5.將4-[l-(5-氯-2-甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基甲硫基]-苯甲腈(0.14g，0.30mmo1)溶解於二甲基甲醯胺(1.0 mL)，並且用氯化銨(0.050g， 0.95 mmol)和疊氮化鈉(0.060 g， 0.95 mmol)處理。將混合物溫熱至140°C，並且攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用IN HC1處理，並且攪拌20min。將漿液用丙酮稀釋，並且用二乙醚萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色譜(二氯甲垸/甲醇梯度)純化，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-3-[4-(lH-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-lH-口引唑， 為淡黃色固體，0.009 g (6%)， m/z (ISP): 481.2(M+H)。
如下製備步驟1中使用的4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯將(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇(4.54 g， 26.3mmol)在二氯甲垸(50 mL)中的冷卻(0。C)溶液用亞硫醯二氯(2.01 mL， 27.7mmol)處理，所述的亞硫醯二氯(2.01 mL， 27.7 mmol)在10 min內滴加。將混合物於室溫攪拌16 h，然後在二乙醚和水之間分配。將有機相用硫酸鈉乾燥並且蒸發。剩餘物為純的4-氯-2-氯甲基-l-甲氧基-苯，4.93 g (98%)，並且將其原樣使用。
實施例45
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3，6-基)-苄基醯胺]
如下製備標題化合物
:酸6-醯胺3-[4-(111-四唑-5-將6-氰基-l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-節基醯胺(0.077 g， 0.15 mmol)溶解於四氫呋喃(0.6 mL)和乙醇(0.6 mL)中，並且用LiOH的lN溶液(0.6 mL， 0.6mmol)處理。將混合物於50。C攪拌9小時，然後用1NHCl(0.65mL)猝滅。將得到的懸浮液過濾，用水洗滌，並且剩餘物在高真空下乾燥，得到標題化合物，為淡黃色固體，0.034g(43%)， m/z(ISP): 519.3 (M+H)。
類似於實施例33的步驟2至4，製備6-氰基-l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺。步驟2使用6-氰基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(由6-氰基吲哚，根據在J. Med. Chem. 1997， 2843中所述的方法製備)進行，並且得到6-氰基-l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，其在步驟3中水解為6-氰基-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H』引唑-3-羧酸。其在步驟4中偶合到4-(lH-四唑-5-基)-苄基胺鹽酸鹽(參見實施例36)上，得到6-氰基-l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺，為無色固體。產量0.083 g (38%)， m/z (ISP): 501.2 (M+H)。
實施例46
l-(4—二氟甲氧基-節基)-6-(甲磺醯基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-醯胺
如方案7中所示，製備標題化合物。
步驟1.將6-氰基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(J. Med. Chem. 1997， 2843)(2.50 g， 11.6 mmol)在乙醇(50mL)和氯仿(2.5 mL)中的懸浮液用氧化鉑處理。將燒瓶抽空並且充滿氫。將混合物於室溫攪拌2小時。加入甲醇(30mL)，並且將混合物攪拌另外28小時。過濾固體，並且蒸發濾液。原料通過在二乙醚中研磨而純化，得到6-氨基甲基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，為褐色結晶固體，2.45g(96%)。 m/z(ISP): 220.3 (M+H+); 'F[NM:SH(300MHz; CDC1]): 14.20 (1H， s); 8.54 (3H， bs); 8.08 (1H， d); 7.84(m， s); 7.45 (1H， d); 4.40 (2H， q); 4,20 (2H， s); 1.38 (3H， t)。
步驟2.將6-氨基甲基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.2 g， 4.9mmo1)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用三乙胺(1.50 g， 14.7mmol)並且用二碳酸二叔丁酯(1.15g， 5.10mmol)在二甲基甲醯胺(10 mL)中的溶液處理。將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物在二乙醚和IN HC1之間分配。將
有機相用水和鹽水洗滌，直到中性pH，用硫酸鎂乾燥並且蒸發。將剩餘物由快速色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度)純化，得到6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為結晶白色固體，0.99 g (63%)， m/z(ISP): 320.1(M+H)。
步驟3.類似於實施例42的步驟1 ，將6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-m-吲唑-3-羧酸乙酯(0.94 g， 2.9 mmol)與4-二氟甲氧基-苄基溴反應。得到6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為結晶白色固體，0.74g(53%)， m/z(ISP): 476.3 (M+H)。
步驟4.將6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(0.2g，0.4mmol)溶解於HCl在二噁烷中的4N溶液(2.0 mL)中，並且於室溫攪拌30 min。蒸發揮發物，得到粗製的6-氨基甲基-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，為白色結晶固體，0.17 g(100%)， m/z(ISP): 376,1 (M+H)。
步驟5.將6-氨基甲基-l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.16 g， 0.40mmol)在二氯甲烷(2.0 mL)中的溶液冷卻至0°C，並且用三乙胺(0.064 g， 0.63mmol)和甲磺醯氯(0.064 g， 0.44mmol)處理。將混合物於0。C攪拌15 min，然後於室溫攪拌45 min。加入另一等份的三乙胺(0.087 g)，並且將混合物攪拌另外45 min。將混合物在乙酸乙酯和1NHC1之間分配。將有機相用水和鹽水洗滌，直到中性pH，然後用硫酸鎂乾燥並且蒸發。剩餘物為粗製的1-(4-二氟甲氧基-節基)-6-(甲磺醯基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，0.18 g (96%)， m/z(ISP): 454.4 (M+H)。
步驟6.類似於實施例33的步驟4，水解1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺醯基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(0.18 g， 0.4mmo1)。得到l-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺醯基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸，為結晶白色固體，0.17 g (100%)， m/z(ISP): 426.0 (M+H)。
步驟7.類似於實施例33的步驟4，將1-(4-二氟甲氧基-節基)-6-(甲磺醯基氨基-甲基HH-吲唑-3-羧酸(0.08 g， 0.2 mmol)偶合到4-(lH-四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽上。得到l-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺醯基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-醯胺，為黃色結晶固體，0.053g(49%)， m/z(ISP): 567.2 (M-H)。 實施例A
可以用常規方式製造含有如下成分的薄膜包衣片劑:
成分每片
核
式(I)化合物10.0mg200.0mg
微晶纖維素23.5mg43.5mg
乳糖水合物60.0mg70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg
澱粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg
硬脂酸鎂1.5mg4.5mg
(核重)120.0mg350.0mg
薄膜包衣
羥丙基甲基纖維素3.5mg7.0mg
聚乙二醇60000.8mg1.6mg
滑石1.3mg2.6mg
氧化鐵(黃)0.8mg1.6mg
二氧化鈦0.8mg1.6mg
將活性成分過篩並和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混
合物造粒。將顆粒與澱粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合併壓制，得到分別重120 或350 mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液塗覆。
實施例B
可以用常規方式製造含有如下成分的膠囊劑式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米澱粉 20.0mg
滑石 5.0mg
將所述組分過篩並混合，然後裝入2號膠囊中。
實施例C
注射液可以具有如下組成
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 適量至pH5.0
注射液用水 補足1.0ml
將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸 將pH調到5.0。加入餘量的水將體積調到1.0ml。將該溶液過濾，使用適當 過量裝入小瓶中並滅菌。
實施例D
可以用常規方式製造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內容物
式(I)化合物
部分氫化的植物油 大豆油
膠囊內容物重量
明膠膠囊
明膠
甘油85% Karion 83
二氧化鈦 氧化鐵黃
5.0mg 8.0mg 8.0mg 34.0mg 110.0mg 165.0mg
75.0mg 32.0mg 8.0mg (乾物質) 0.4mg l.lmg
將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，並且將混合物裝入合適 大小的軟明膠膠囊中。將填充後的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E
可以用常規方式製造含有如下成分的小藥囊
式(I)化合物50.0mg
乳糖，細粉1015.0mg
微晶纖維素(阿維塞爾(AVICEL) PH 102)l概Omg
羧甲基纖維素鈉14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg
硬脂酸鎂10.0mg
香味添加劑l.Omg
將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，並用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物將其造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混 合，並裝入小藥囊中。
權利要求
1.式(I)化合物其中X 是-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-(CR7R8)m-S-；Y 是-(CR9R10)n-；R1，R2，R3和R4相互獨立地為氫，滷素，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，氨基甲醯基，低級-烷基-NH-C(O)-NH，芳基-低級-烷基-NH-C(O)-NH或低級-烷基-SO2-NH-低級-烷基；R5是苯基或雜芳基，所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基，所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自滷素，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，羥基，HO-SO2，NH2-SO2，N(H，低級-烷基)-SO2，N(低級-烷基)2-SO2，低級-烷基-SO2-NH，羧基，羧基-低級-烷基，羧基-低級-烷氧基，NO2，CN，NH2，N(H，低級-烷基)，N(低級-烷基)2，NH2C(O)，N(H，低級-烷基)C(O)，N(低級-烷基)2C(O)，低級-烷基-C(O)NH，1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基；R6是C2-7-烷基或R7和R8相互獨立地為氫，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R9和R10相互獨立地為氫，低級烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R11和R12相互獨立地為氫，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R13，R14和R15相互獨立地為氫，低級-烷基，滷素，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基，羥基，氟代-低級-烷氧基，NO2或NH2-C(O)；R16是氫或低級-烷氧基；m 是0或1；n 是0或1；及其藥用鹽和酯；條件是所述的化合物不選自N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺，4-甲基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺4-硝基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺4-氯-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺，N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯乙醯胺，和N-(1-乙基-1H-吲唑-3-基)-苯甲醯胺。
2. 根據權利要求l的化合物，其中X是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。
3. 根據權利要求1 - 2中任何一項的化合物，其中R1， R2， W和R4 相互獨立地為氫，滷素，氨基甲醯基，低級-烷基-NH-C(O)-NH，芳基-低 級-烷基-NH-C(O)-NH或低級-烷基-S02-NH-低級-烷基。
4. 根據權利要求1-3中任何一項的化合物，其中R1， R2， R 和R4 相互獨立地為氫或滷素。
5. 根據權利要求l-4中任何一項的化合物，其中R'是氫。
6. 根據權利要求l-5中任何一項的化合物，其中W是氫。
7. 根據權利要求l-6中任何一項的化合物，其中W是氫或氟。
8. 根據權利要求l-7中任何一項的化合物，其中W是氫。
9. 根據權利要求1 - 8中任何一項的化合物，其中Rs是苯基或雜芳基， 所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基，所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自卣素，低級-垸基，低級-烷氧基，羧基，羧基-低級-垸基，羧基-低級-烷氧基，1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[l，2，4]噁二唑-3-基。
10. 根據權利要求1 - 9中任何一項的化合物，其中RS是苯基或噻吩基， 所述的苯基或噻吩基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選 自滷素，低級-垸氧基，羧基和lH-四唑-5-基。
11. 根據權利要求1 - 10中任何一項的化合物，其中RS是4-羧基-苯基， 噻吩基，苯基，3-氟-苯基，3-甲氧基-苯基或4-(lH-四唑-5-基)-苯基。
12. 根據權利要求1 - 11中任何一項的化合物，其中R6是formula see original document page 4
13. 根據權利要求1 - 12中任何一項的化合物，其中R"是氫。
14. 根據權利要求1 - 13中任何一項的化合物，其中RS是氫。
15. 根據權利要求1 - 14中任何一項的化合物，其中R"是氫。
16. 根據權利要求1 - 15中任何一項的化合物，其中R'o是氫。
17. 根據權利要求1 - 16中任何一項的化合物，其中R11是氫。
18. 根據權利要求1 - 17中任何一項的化合物，其中R^是氫。
19. 根據權利要求1-18中任何一項的化合物，其中R13， R"和R"相 互獨立地為氫，滷素，氟代-低級-烷基，低級-垸氧基，氟代-低級-烷氧基， N。2或NH2-C(0)。
20. 根據權利要求1-19中任何一項的化合物，其中R13， R"和R"相 互獨立地為氫，滷素，氟代-低級-垸基，氟代-低級-烷氧基或NH2-C(0)。
21. 根據權利要求l-20中任何一項的化合物，其中11'3是氫，三氟甲 基或氯。
22. 根據權利要求l-21中任何一項的化合物，其中R"是氫，二氟甲中定義。
23. 根據權利要求1-22中任何一項的化合物，其中R"是氫。
24. 根據權利要求1-23中任何一項的化合物，其中R"是氫。
25. 根據權利要求1 - 24中任何一項的化合物，其中m是1 。
26. 根據權利要求1-25中任何一項的化合物，所述的化合物選自: N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺， 噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-基]-醯胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-基]-異煙醯胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸，N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺，噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺，N—[1—(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-異煙醯胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-煙醯胺，N-[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸，N-[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺，N-[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺，N-jl-(3-氣-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺，呋喃-2-羧酸[l-(3-氯-苄基)-5-氟-m-吲唑-3-基]-醯胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸，N-[l _(3_氯_苄基)_7_氣_ 1H』引唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸，噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-苄基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺，N-[l-(3-氯-節基)-6—氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸，噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺，噻吩-2-羧酸(l-苄基-lH-吲唑-3-基)-醯胺，l-乙基-5-(3-丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，l-乙基-5-(3-異丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，l-乙基-5-(3-苯乙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，l-乙基-5-(3-乙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，丄—(4-硝基-節基)-1 H-吲唑-3-羧酸(P比啶-3-基甲基)-醯胺，l-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，l-(3-三氟甲基-節基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，`4-(([l-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯甲酸，(2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸，l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-醯胺，i-(4—二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺， (4-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1&吲唑-3-羰萄-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，卜(4—二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(5-氧代-4，5-二氫-[l,2,4]噁 二唑-3-基)-苯基]-醯胺，`4- {[5-氟-1-(3-三氟甲基-節基)-舊-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸，`5- 氟—l-(3-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-醯胺， 5-氟小(3—三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺，`1 —(4-氨基甲醯基-苄基)-1H』引唑-3-羧酸4-( 1H-四唑-5-基)-苄基醯胺， p(4-氨基甲醯基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺， b(5—氯—2-甲氧基-苄基)-5-氟—3-[4-(lH-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-lH-吲唑， 1-(4-二氟甲氧基-苄基)-lH-吲唑-3,6-二羧酸6-醯胺3-[4-(lH-四唑-5-基)-苄 基醯胺]，和i—(4-二氟甲氧基-節基)-6-(甲磺醯基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯萄-醯胺，及其藥用鹽和酯。
27.根據權利要求1 - 26中任何一項的化合物，所述的化合物選自 N一[l-(4-二氟甲氧基-節基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸， N_[l—(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲醯胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲醯胺， 噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-節基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺， N-[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲醯苯甲酸， 噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-苄基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-醯胺， l-(3-三氟甲基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，禾口 l-(4-氨基甲醯基-苄基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-苄基醯胺， 及其藥用鹽和酯。
28. —種製備如權利要求1 - 27中任何一項定義的式(I)化合物的方 法，該方法包括將式(VII)化合物與式hal-R6的化合物反應，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， X和Y如權利 要求l-27中任何一項定義，並且hal選自氯，溴和碘。
29. 由根據權利要求28的方法製備的根據權利要求1 - 27中任何一 項的化合物。
30. 藥物組合物，其包含根據權利要求l-27中任何一項的化合物和藥用載體和/或輔劑。
31. 用作治療活性物質的根據權利要求1-27中任何一項的化合物。
32. 用作治療活性物質的根據權利要求1 - 27中任何一項的化合物， 所述治療活性物質用於治療和/或預防由L-CPT1抑制劑調節的疾病。
33. —種用於治療性和/或預防性治療由L-CPT1抑制劑調節的疾病 的方法，特別是用於治療性和/或預防性治療高血糖，葡萄糖耐量病症，糖 尿病和相關病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合 徵，代謝症候群，高脂血症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化， 充血性心力衰竭和腎衰竭的方法，該方法包括將根據權利要求1 - 27中任 何一項的化合物向人或動物給藥。
34. 根據權利要求1-27中任何一項的化合物用於治療性和/或預防性 治療由L-CPT1抑制劑調節的疾病的用途。
35. 根據權利要求1-27中任何一項的化合物用於治療性和/或預防性 治療以下疾病的用途高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相關病狀，非 胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝症候群，高 脂血症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和 腎衰竭。
36. 根據權利要求1-27中任何一項的化合物用於製備藥物的用途，所 述的藥物用於治療性和/或預防性治療由L-CPT1抑制劑調節的疾病。
37. 根據權利要求1-27中任何一項的化合物用於製備藥物的用途，所 述藥物用於治療性和/或預防性治療高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相 關病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素症候群，代謝 症候群，高脂血症，高膽固醇血症，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性 心力衰竭和腎衰竭。
38. 如上定義的本發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)的新型吲唑衍生物及其生理上可接受的鹽和酯，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y如說明書和權利要求中所定義。這些化合物抑制L-CPT1並且可以用作藥物。
文檔編號C07D231/56GK101528708SQ200780040298
公開日2009年9月9日 申請日期2007年10月22日 優先權日2006年11月1日
發明者奧迪勒·肖米耶納, 帕特裡齊奧·馬太, 康拉德·輩萊切, 西蒙娜·M·切卡雷利, 讓·阿克曼 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司