頭孢克肟衍生物及其製備方法和用途
2023-09-11 07:27:10 1
頭孢克肟衍生物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明公開了一類具有優良水溶性的頭孢克肟雙鹽水合物或頭孢克肟雙鹽溶劑合物及其製備方法和應用。該類化合物相對於頭孢克肟三水合物具有優良的水溶性和穩定性，可以單獨使用，也可以聯合其它β-內醯胺酶抑制劑聯合使用，或者與β-內醯胺酶抑制劑等組成複方製劑，以注射劑形式給藥，具有較高的生物利用度和良好的穩定性。
【專利說明】頭孢克肟衍生物及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新的頭孢克肟雙鹽水合物或頭孢克肟雙鹽溶劑合物及其製備方法和在治療細菌感染性疾病藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]頭孢克肟是第三代口服頭孢類抗生素，由日本藤澤公司研製成功，1987年由日本藤澤藥品工業株式會社首先在日本上市，商品名為cefixime。頭孢克肟化學名為:(6R，7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧甲氧基)亞胺基]乙醯胺基〕}_3_乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環〔4，2，0)-2-辛烯-2-羧酸三水合物。我國於1994年開始進口原料及製劑，本品臨床效果顯著，療效確切且不良反應小，用藥量呈上升趨勢。
[0003]頭孢克肟作為廣譜的第三代頭孢菌素，具有許多突出的特點:①對β -內醯胺酶穩定，由於頭孢克肟對內醯胺酶穩定，故頭孢克肟有效的克服了細菌的耐藥性，成為抗擊耐藥菌感染的一個重要品種(湯沸等，山東化工.2009，38(2)，19-21.)。②抗菌譜廣，頭孢克肟對革蘭氏陽性菌及陰性菌都有廣譜的抗菌作用，特別是對革蘭氏陰性菌作用較強，抗菌譜包括革蘭氏陽性菌中的鏈球菌、肺炎球菌等；革蘭氏陰性菌中的淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌，流感菌屬等。③半衰期長，本品半衰期3.7h，是目前口服頭孢菌素中最長的一個。④適應症廣，療效好，頭孢克肟臨床上用於呼吸道感染、泌尿感染、膽道感染、小兒急性非典型細菌性痢疾、耳鼻科等，療效顯著。⑤用藥劑量小，頭孢克肟為目前臨床上使用的用藥劑量最小的頭孢菌素類藥物。
[0004]該藥在臨床治療 中應用的原料藥是頭孢克肟三水合物，在水中溶解度很小，劑型是以口服固體製劑的形式給藥，如片劑，膠囊劑，分散片和顆粒劑等，同時由於在水中溶解度很小，導致這些口服製劑的生物利用度低。另外口服固體製劑相對於注射劑而言，藥物起效較慢，不適合於重症感染患者或多藥耐藥患者的急救治療，因此臨床迫切需要將口服頭孢克肟固體製劑轉換成注射劑以作為急救治療的需求，但是作為注射劑使用，藥物必須具有優良的水溶性和穩定性。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是提供具有優良水溶性的頭孢克肟雙鹽水合物或頭孢克肟雙鹽溶劑合物。
[0006]本發明的另一目的是提供具有優良的水溶性的頭孢克肟雙鹽水合物或頭孢克肟雙鹽溶劑合物的製備方法。
[0007]本發明的再一目的是提供頭孢克肟雙鹽水合物或頭孢克肟雙鹽溶劑合物在製備用於治療或預防由細菌感染導致或引起的疾病的藥物中的應用。
[0008]本發明的目的是通過以下具體技術方案實現的:
一種通式(I)如下的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物:
【權利要求】
1.一類通式如下的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物:
2.根據權利要求1所述頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物，其中R選自:甲基，乙基，丙基，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。
3.根據權利要求1所述的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物，其為:(6R，7 R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸鈉甲氧基)亞胺基]乙醯胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環〔4，2，O〕-2-辛烯-2-羧酸鈉三水合物。
4.根據權利要求1所述的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物，其為:(6R，7 R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸鉀甲氧基)亞胺基]乙醯胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環〔4，2，O〕-2-辛烯-2-羧酸鉀三水合物。
5.根據權利要求3、4所述的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物，其特徵在於為無定形粉末。
6.一種製備式(I )頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物的方法，所述方法特徵在於:將頭孢克肟三水合物溶於醇溶劑，然後加入鹼性鈉或鉀的化合物調解PH值為中性，之後再加入沉澱劑，析晶，分離，得到相應的頭孢克肟雙鹽水合物或頭孢克肟雙鹽溶劑合物。
7.根據權利要求6所述的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物的製備方法，其中所用的醇溶劑選自甲醇或乙醇。
8.根據權利要求6所述的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物的製備方法，其中沉澱劑選自乙醚，乙醇，丙酮，異丙醇，正丁醇或兩種及兩種以上的混合溶劑。
9.根據權利要求6所述的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物的製備方法，其中所用的鹼性鈉或鉀的化合物選自甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，異丙醇鉀或叔丁醇鉀。
10.權利要求1~4所述的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物在製備用於治療或預防由細菌感染導致或引起的疾病的藥物中的應用。
11.藥物組合物，包含權利要求1~4中任一項所述的頭孢克肟雙鹽水合物或溶劑合物為有效成分和/或一種或多種可藥用載體、賦形劑、稀釋劑。
12.根據權利要求11所 述的藥物組合物，其特徵在於為注射劑。
【文檔編號】C07D501/22GK104004003SQ201310056746
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2013年2月22日 優先權日:2013年2月22日
【發明者】陳矛, 朱少璇, 黃小光, 王健松, 盧丹, 張小娜, 張琳 申請人:廣州白雲山製藥股份有限公司廣州白雲山製藥總廠