鹽酸魯拉西酮氧化雜質的一種製備方法與流程
2023-09-11 06:09:00 1
本發明屬於醫藥技術、藥物化學領域，具體涉及一種非典型抗精神病藥物鹽酸魯拉西酮氧化雜質的工藝研究。
背景技術：
鹽酸魯拉西酮，化學名：(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯並噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽，是日本住友製藥公司開發的新型抗精神病藥物，該藥於2010年10月28日經美國食品藥品監督管理局(FDA)批准在美國上市，商品名為Lutuda。
藥物的雜質是影響藥品質量的主要因素之一，特別是氧化雜質對原料藥及藥物製劑的製備、穩定性及生物利用度等方面有著不可忽視的影響。魯拉西酮作為新一代的精神類藥物，在改善神經分裂症的陽性症狀以及減少不良反應方面都具有明顯的優勢，因此，對其氧化雜質的研究具有重要意義。魯拉西酮氧化雜質的研究可以定性、定量的分析藥品中雜質的水平，為病人的安全用藥提供了有力的保證。經驗證，鹽酸魯拉西酮經氧化會生成如下兩種雜質：
雜質Ⅰ
雜質Ⅱ。
技術實現要素：
本發明公開了一種操作簡單、工藝穩定的鹽酸魯拉西酮氧化雜質製備方法，其特徵是以鹽酸魯拉西酮為原料，控制反應條件，經氧化劑反應，常壓柱層析法得到兩種高純度的氧化雜質，反應式如下所示：
。
本發明所提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質的製備方法，其中所述氧化劑可以為次氯酸鈉，過氧化氫，叔丁基過氧化氫，異丙苯基過氧化氫(CHP)，二異丙苯基過氧化氫(DBHP)，間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)。
本發明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質的製備方法中氧化劑與(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯並噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽的摩爾量比為1.5:1~50:1。
本發明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質的製備方法中氧化劑與(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯並噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽的摩爾量比為1.5:1~50:1。
本發明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質的製備方法中反應溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈水溶液，乙腈與水的體積比為1:5~1:1 。
本發明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質的製備方法的反應溫度為0~30℃。
本發明提供的鹽酸魯拉西酮氧化雜質的製備方法根據不同氧化劑的反應活性不同，反應時間為2~30h不等。
本發明所述製備方法中的各個條件任意搭配均可得到鹽酸魯拉西酮氧化雜質，詳見本發明的實施例。
本發明所涉及的原料和試劑均市售可得。
本發明的有益效果在於公開了魯拉西酮氧化雜質的一種製備方法，它的有效製備為定性、定量分析藥品鹽酸魯拉西酮中的雜質水平提供了充足合格的對照品。對於提高藥品質量有著重大的意義。
具體實施實例
以下的實施例在於詳細說明本發明，但是不應該構成對本發明的限制。
實施實例一：
向100 mL三口瓶中加入(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯並噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽(5.0g,9.45mmol)，二氯甲烷80 mL，充分攪拌使其全部溶解，控溫0~5℃，分批加入間氯過氧苯甲酸(3.3g,18.90mmol)，控低溫反應1h，升至室溫反應1h，TLC監測反應。反應完畢，反應液經80 mL 5%的碳酸鈉飽和溶液洗滌兩次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸，得黃色固體6.8g，常壓柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)得1.5g氧化雜質Ⅰ，純度96.0%。繼續柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得0.7g氧化雜質Ⅱ，純度96.0%。
實施實例二：
向250 mL三口瓶中加入(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯並噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽(2.0g,3.78mmol)，乙腈 9.5 mL，水28.5 mL，室溫下充分攪拌使其全部溶解，分批加入30%過氧化氫水溶液(12.9g,113.40mmol)，室溫反應30h，TLC監測反應。反應完畢，硫代硫酸鈉淬滅，200 mL三氯甲烷三次萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸，得紅棕色固體1.7g，常壓柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)得0.1g氧化雜質Ⅰ。繼續柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得0.8g氧化雜質Ⅱ。
實施實例三：
向100 mL三口瓶中加入(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯並噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽(2.0g,3.78mmol)，二氯甲烷30 mL，室溫充分攪拌使其全部溶解，分批加入70%叔丁基過氧化氫(4.9g,37.8mmol)，室溫反應10h， TLC監測反應。反應完畢，硫代硫酸鈉淬滅，150 mL三氯甲烷三次萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸，得咖啡色固體1.8g，常壓柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)得0.5g氧化雜質Ⅰ。繼續柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得0.7g氧化雜質Ⅱ。