一種盧非醯胺的製備方法
2023-09-12 05:25:55
一種盧非醯胺的製備方法
【專利摘要】本發明屬於藥物合成領域,提供了一種盧非醯胺的製備方法。以2,6-二氟苯甲醇為起始原料,與疊氮化試劑疊氮磷酸二苯酯反應生產關鍵中間體2,6-二氟苄基疊氮,再經過與丙炔酸酯反應、氨解反應製得盧非醯胺。本發明提供的盧非醯胺製備方法具有低毒性、低汙染、安全性高、生產周期短、操作簡便等優點,適合工業化生產。
【專利說明】-種盧非醜胺的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物合成【技術領域】,具體涉及一種盧非醜胺的製備方法。
【背景技術】
[0002] 盧非醜胺是由瑞±諾華製藥公司開發的新一代抗癒痛藥。2007年1月在歐盟上 市,商品名為Inovelon, 2008年11月在美國上市,商品名為BANZ化。盧非醜胺用於輔助治 療局部癒痛發作和Lennox-Gastaut症候群,適用於4歲W上的兒童及成年患者。臨床研究 表明,癒痛患者對盧非醜胺輔助治療的耐受性良好,癒痛發作次數減少,而且對治療耐受的 局部或泛發性癒痛患者仍產生作用,可聯合給藥或單獨給藥。盧非醜胺對卡馬西平、苯妥英 及丙戊酸鹽的藥物代謝動力學沒有影響,因此,在與其他抗癒痛藥合用時無需調整盧非醜 胺的劑量。該藥的主要不良反應為輕微神經系統症狀,如疲急、睏倦、嗜睡等。
[000引盧非醜胺的化學名為1-化6-二氣苯甲基2, 3]-H哇-4-甲醜胺,屬於 H哇類化合物,其化學結構不同於目前已經上市的抗癒痛藥物。
[0004] 目前文獻報導的盧非醜胺的合成方法主要為W 2, 6-二氣予基疊氮為關鍵中間體 合成。居文建等(盧非醜胺的合成,《中國醫藥工業雜誌》,2010,41 (4),247-248)報導的合 成路線W 2, 6-二氣甲苯為起始原料,在偶氮二異下膳催化下與N-漠代下二醜亞胺反應生 成2, 6-二氣漠予,2, 6-二氣漠予與疊氮化軸反應生成2, 6-二氣予基疊氮,2, 6-二氣予基 疊氮與丙快酸甲醋反應得到1-[ (2, 6-二氣苯基)甲基]-1H-1,2, 3- H哇-4-甲酸甲醋,最 後在氨氣飽和的甲醇溶液中〇°C攬拌反應24小時製得盧非醜胺。該合成方法的缺點為試 劑N-漠代下二醜亞胺和偶氮異下膳價格昂貴、毒性較大;疊氮化軸易爆危險、影響生產安 全性,並且生成的疊氮酸具有遺傳毒性,需嚴格控制;生產周期長。
[0005] 王俊敏等(抗癒痛藥Rufinamide的合成,《延邊大學醫學學報》,2004, 27 (4), 264-266)報導的合成路線W 2, 6-二氣苯甲醇為起始原料,在無水己離中與氯化亞諷 反應得到2, 6-二氣氯予,2, 6-二氣氯予與疊氮化軸在N,N-二甲基甲醜胺中反應生成 2, 6-二氣予基疊氮,2, 6-二氣予基疊氮與丙快酸己醋反應生成1-[ (2, 6-二氣苯基)甲 基]-1H-1,2, 3-H哇-4-甲酸己醋,最後在氨氣飽和的甲醇溶液中室溫攬拌52小時製得盧 非醜胺。該合成方法的缺點在於氯化亞諷試劑的毒性大、腐蝕性強,造成嚴重的環境汙染; 疊氮化軸易爆危險、影響生產安全性,並且生成的疊氮酸具有遺傳毒性,需嚴格控制;生產 周期過長。
[0006] 因此,為了更好地提高藥品安全質量、改善生產的環境友好性W及縮短生產周期, 開發一種低毒性、低汙染、安全性高、生產周期短、操作簡便的製備盧非醜胺的方法是十分 必要的。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在於提供一種低毒性、低汙染、安全性高、生產周期短、操作簡便的 製備盧非醜胺的方法。
[000引本發明提供的製備盧非醜胺(I)的方法如下反應式所示:
[0009]
【權利要求】
1. 一種製備盧非醯胺(I)的方法,如下述反應式所示:
其中,R= (CH2) nCH3, n=0 ?6,優選 n=0 或 1 ; 具體包括以下順序步驟: (1) 將2, 6-二氟苯甲醇(II)與選自疊氮磷酸二苯酯的疊氮化試劑反應得到2, 6-二氟 苄基疊氮(III); (2) 將化合物III與丙炔酸酯反應得到化合物IV ; (3) 將化合物IV在氨的醇溶液中反應得到目標產物盧非醯胺(I)。
2. 如權利要求1所述的方法,其特徵在於所述步驟(1)的反應是在有機溶劑下進行的, 所述有機溶劑為選自非質子溶劑甲苯、苯、二甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚 等中的一種或幾種,優選甲苯或者環己烷。
3. 如權利要求1所述的方法,其特徵在於2, 6-二氟苯甲醇與疊氮磷酸二苯酯的投料摩 爾比例為1:1?1:10,優選1:1?1:5,更優選為1:2或1:1. 1。
4. 如權利要求1所述的方法,其特徵在於步驟(1)中的反應溫度為回流反應。
5. 如權利要求1所述的方法,其特徵在於步驟(1)中的反應時間為1?24小時,優選 1?10小時。
6. 如權利要求3所述的方法,其特徵在於所述有機溶劑為甲苯,反應溫度為90? IKTC,反應時間為1?10小時。
7. 如權利要求1所述的方法,其特徵在於步驟(2)中的反應溶劑為選自甲醇、乙醇、異 丙醇,優選乙醇的有機溶劑;反應溫度為回流反應。
8. 如權利要求1所述的方法,其特徵在於步驟(3)中所述的醇為甲醇。
9. 如權利要求8所述的方法,其特徵在於步驟(3)中的反應溫度為40°C以上,優選 40 ?60。。。
10. 如權利要求8所述的方法,其特徵在於步驟(3)中的反應壓力為1?16個大氣壓, 優選1?8個大氣壓,更優選1?4個大氣壓。
【文檔編號】C07D249/04GK104341360SQ201310330813
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年7月31日 優先權日:2013年7月31日
【發明者】魏偉業, 王正澤, 王曉, 張敏, 楊之冬, 楊曉兵, 霍立茹, 李緯, 李戰 申請人:南京長澳醫藥科技有限公司