阿託伐他汀鈣中間體的合成方法
2023-09-12 08:09:25 1
阿託伐他汀鈣中間體的合成方法
【專利摘要】本發明公開了阿託伐他汀鈣中間體的合成方法，將(3S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯經縮合、不對稱生物催化還原及羥基保護製得[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯(5)，5在溴化亞銅及含氮化合物配體作用下與硝基甲烷縮合後，經雷尼鎳催化氫化還原製得阿託伐他汀鈣中間體[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯。本發明步驟縮短，成本降低，更適於大規模製備。
【專利說明】阿託伐他汀鈣中間體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學領域，具體涉及的是阿託伐他汀鈣中間體的合成方法。
【背景技術】
[0002][ (4/?，67?)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯是合成降血脂藥阿託伐他汀鈣(atorvastatin calcium)的重要中間體。現有技術中以(幻-3，4-二羥基丁酸甲酯、3，4-環氧丁酸酯或氯乙醯乙酸乙酯為原料，先製得同一中間體[(4/?，6幻-6-羥甲基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯，再經氧化、縮合和還原反應製得[(4/?，67?) -6- (2-氨基乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧雜環己燒~4~基]乙酸叔丁酯，步驟較長，[(4/?，6幻-6-羥甲基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯的收率分別為44.5%、55.1%和25.9%。現有技術以(3幻-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為原料， 經縮合、不對稱生物催化還原、羥基保護、縮合及水解反應製得[(4/?，65)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯，收率42.8%。現在技術用[(4/?，6幻-6-羥甲基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯經磺醯化、氰化及還原製得[(4/?，67?) -6- (2-氨基乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧雜環己燒~4~基]乙酸叔丁酯，收率79.5%。以(3幻-4-溴-3-羥基丁酸乙酯為原料，經縮合、還原及羥基保護反應製得[(4/?，65.)-6-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯。
【發明內容】
[0003]本發明的目的在於克服現有技術存在的以上問題，提供阿託伐他汀鈣中間體的合成方法，縮短了步驟，降低了成本。
[0004]為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本發明通過以下技術方案實現:
阿託伐他汀鈣中間體的合成方法，包括以下步驟:
步驟I)將(3幻-4-溴-3-羥基丁酸乙酯和乙酸叔丁酯邊攪拌邊加入THF中，O~5 V氬氣保護下繼續攪拌，逐滴加入氯化叔丁鎂的甲苯-THF溶液，5 1:繼續攪拌30 min,再逐滴加入二異丙基氨基鋰的正己烷溶液，滴畢同溫繼續攪拌16 h，另取濃鹽酸、水和乙酸乙酯，攪拌混合後，加到如上反應液中，攪拌10 min，再傾至分液漏鬥中靜置分層，有機層用水洗滌後減壓濃縮，得55) -6-溴-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯；
步驟2)在發酵罐中加Medium A,加入念珠菌Magnotiae IF0705菌株,30 °C通風0.5vvm、500 rpm條件下培養24 h,加入55)-6-溴-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯和葡萄糖,反應開始後加氫氧化鈉溶液維持PH 6.5,反應18 h，離心，上清液用乙酸乙酯提取，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得；
步驟3)在三頸瓶中加入(37?，5^)-6-溴-3，5- 二羥基己酸叔丁酯的丙酮溶液，再加入2，2- 二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸，室溫攪拌4.5 h，減壓濃縮，剩餘物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用正己烷提取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得[(狀^幻^-溴甲基^-二甲基-^-二氧雜環己烷-合基]乙酸叔丁酯；步驟4)在三頸瓶中攪拌加入[(4/?，65)-6-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯的正己烷溶液，依次加入硝基甲烷、叔丁醇鈉、溴化亞銅和配體N- [3- [ (2，6- 二甲基苯基)氨基]-1-甲基-2- 丁烯-1-亞基]-2，6- 二甲基苯基胺，氮氣保護下加熱至65 °C攪拌24 h，冷卻至室溫，抽濾，濾液用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得[(4/?，67?) -6- (2-硝基乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧雜環己燒~4~基]乙酸叔丁酯；
步驟5)氮氣保護下向500 ml三頸瓶中攪拌加入[(4/?，67?)-6-(2-硝基乙基)-2,2-二甲基-1，3- 二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯的THF溶液，加入雷尼鎳，室溫通入氫氣，於300 kPa條件下攪拌反應12 h，抽濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱色譜分離，得[(4/P, 67?) -6-(2-氨基乙基)-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧雜環己燒~4~基]乙酸叔丁酯；
步驟1、2、3、4、5的工藝合成過程為:
【權利要求】
1.阿託伐他汀鈣中間體的合成方法，其特徵在於，包括以下步驟: 步驟I)將(3幻-4-溴-3-羥基丁酸乙酯和乙酸叔丁酯邊攪拌邊加入THF中，O~5 V氬氣保護下繼續攪拌，逐滴加入氯化叔丁鎂的甲苯-THF溶液，5 1:繼續攪拌30 min,再逐滴加入二異丙基氨基鋰的正己烷溶液，滴畢同溫繼續攪拌16 h，另取濃鹽酸、水和乙酸乙酯，攪拌混合後，加到如上反應液中，攪拌10 min，再傾至分液漏鬥中靜置分層，有機層用水洗滌後減壓濃縮，得55) -6-溴-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯； 步驟2)在發酵罐中加Medium A,加入念珠菌Magnotiae IF0705菌株,30 °C通風0.5vvm、500 rpm條件下培養24 h,加入55)-6-溴-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯和葡萄糖,反應開始後加氫氧化鈉溶液維持PH 6.5,反應18 h，離心，上清液用乙酸乙酯提取，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得； 步驟3)在三頸瓶中加入(37?，5^)-6-溴-3，5- 二羥基己酸叔丁酯的丙酮溶液，再加入2，2- 二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸，室溫攪拌4.5 h，減壓濃縮，剩餘物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用正己烷提取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得[(狀^幻^-溴甲基^-二甲基-^-二氧雜環己烷-合基]乙酸叔丁酯；步驟4)在三頸瓶中攪拌加入[(4/?，65)-6-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯的正己烷溶液，依次加入硝基甲烷、叔丁醇鈉、溴化亞銅和配體N- [3- [ (2，6- 二甲基苯基)氨基]-1-甲基-2- 丁烯-1-亞基]-2，6- 二甲基苯基胺，氮氣保護下加熱至65 °C攪拌24 h，冷卻至室溫，抽濾，濾液用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得[(4/?，67?) -6- (2-硝基乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧雜環己燒~4~基]乙酸叔丁酯； 步驟5)氮氣保護下向500 ml三頸瓶中攪拌加入[(4/?，67?)-6-(2-硝基乙基)-2,2-二甲基-1，3- 二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯的THF溶液，加入雷尼鎳，室溫通入氫氣，於300 kPa條件下攪拌反應12 h，抽濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱色譜分離，得[(4/P, 67?) -6-(2-氨基乙基)-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧雜環己燒~4~基]乙酸叔丁酯； 步驟1、2、3、4、5的工藝合成過程為:
2.根據權利要求1所述的阿託伐他汀鈣中間體的合成方法，其特徵在於:步驟2中所述Medium A的成分為5 %葡萄糖、0.5%蛋白腖、0.2 %磷酸二氫鉀、0.1 %磷酸氫二鉀、.0.02﹪硫酸鎂和0.1﹪酵母膏。
【文檔編號】C07D319/06GK103614430SQ201310590170
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月22日 優先權日:2013年11月22日
【發明者】張立光 申請人:蘇州衛生職業技術學院