一種馬來酸氟吡汀a晶型化合物及中間體的合成方法
2023-09-13 22:39:40 1
專利名稱：一種馬來酸氟吡汀a晶型化合物及中間體的合成方法
技術領域：
本發明屬於化學藥物領域，具體涉及馬來酸氟吡汀A晶型化合物的合成方法及中間體的合成方法。
背景技術：
馬來酸氟卩比汀(Flupirtine Maleate)化學名為2_氨基-6-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-3-吡啶基)氨基甲酸乙酯馬來酸鹽，如結構式I所示:
權利要求
1.一種用於合成馬來酸氟吡汀的中間體2-氨基-3-硝基-6-對氟苄基氨基吡啶的合成方法，其特徵是:將對氟節胺和2-氨基-3-硝基-6-氯批唳在有機喊存在下反應獲得，反應式為:
2.一種用於合成馬來酸氟批汀的中間體2，3- 二氨基-6-對氟節基氨基批唳的合成方法，其特徵是:將2-氨基-3-硝基-6-對氟苄基氨基吡啶加入催化劑及溶劑混合進行還原反應，反應後加酸結合成鹽而得，反應式為:
3.一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特徵是包括以下步驟: (I)用對氟節胺和2-氨基-3-硝基-6-氯批唳在有機鹼存在下合成2-氨基-3-硝基-6-對氟節基氨基吡啶，其中:投料比例為對氟苄胺:2_氨基-3-硝基-6-氯吡啶:有機鹼的摩爾比1:0.8^2:0.8^4 ；所使用的有機鹼為三乙胺、吡啶或兩者摩爾比為1:0.02^2的混合物； 所使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或與水任意比例的混合物，溶劑的使用量應為對氟苄胺質量的廣10倍體積； 反應條件為溫度4(T90°C，反應時間I飛小時； (2)用步驟(I)所得的2-氨基-3-硝基-6-對氟苄基氨基吡啶與催化劑及溶劑混合進行還原反應得2，3- 二氨基-6-對氟苄基氨基吡啶並與酸結合成鹽的形式； 其中: 投料比例為2-氨基-3-硝基-6-對氟苄基氨基吡啶、催化劑、水合肼的摩爾比1: ,0.4:Γ20 ； 所使用的催化劑為三價無機鐵鹽的活性炭混合物，優選為三氯化鐵、氫氧化鐵或兩者混合物的活性炭混合物，混合物製備過程中三價無機鐵鹽、氫氧化鈉和活性碳的投料摩爾比例為1:0.5 2:2 20，催化劑中三氯化鐵或氫氧化鐵與活性炭的質量比例為1:1飛；所使用的還原劑為水合肼，水合肼濃度為109Γ80%，優選為80% ； 所使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或與水任意比例的混合物，溶劑投料比例為2-氨基-3-硝基-6-對氟節基氨基批唳質量的I 40倍體積； 反應條件為溫度2(T90°C，反應時間為廣4小時； 將合成所得物結合成鹽酸鹽，醋酸鹽，硫酸鹽等鹽的形式，優選為鹽酸鹽； (3)用步驟(2)所得的2，3-二氨基-6-對氟苄基氨基吡啶和氯甲酸乙酯以及有機鹼反應得到氟吡汀，並繼續加入馬來酸水溶液得馬來酸氟吡汀一2-氨基-6-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-3_吡啶基)氨基甲酸乙酯馬來酸鹽粗品，反應式為:
4.來酸氟吡汀A晶型化合物的結晶方法，其特徵是: 將2-氨基-6-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-3_卩比唳基)氨基甲酸乙酯馬來酸鹽粗品用甲醇或乙醇重結晶得到純的A晶型馬來酸氟吡汀； 其中: 所使使用的甲醇或乙醇溶劑為2-氨基-6- (((4-氟苯基)甲基)氨基)-3-吡啶基)氨基甲酸乙酯馬來酸鹽粗品質量的5 40倍體積；反應條件為溫度( T90°C，反應時間為f 10小時。
全文摘要
一種馬來酸氟吡汀A晶型化合物及中間體的合成方法，包括(1)用對氟苄胺和2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶有機鹼中合成2-氨基-3-硝基-6-對氟苄基氨基吡啶，(2)2-氨基-3-硝基-6-對氟苄基氨基吡啶與催化劑及溶劑混合還原反應得2,3-二氨基-6-對氟苄基氨基吡啶，(3)用2,3-二氨基-6-對氟苄基氨基吡啶和氯甲酸乙酯及有機鹼反應得到氟吡汀，並繼續加入馬來酸水溶液得馬來酸氟吡汀—2-氨基-6-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-3-吡啶基)氨基甲酸乙酯馬來酸鹽粗品，4、將2-氨基-6-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-3-吡啶基)氨基甲酸乙酯馬來酸鹽粗品用甲醇或乙醇重結晶得到純的A晶型馬來酸氟吡汀。本發明的有益效果是減少了用水量，操作安全，縮短了反應步驟，A晶型馬來酸氟吡汀純度高。
文檔編號C07D213/74GK103086963SQ201310032888
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月29日 優先權日2013年1月29日
發明者林子琦, 閻君, 曹翠, 白冰, 王化錄, 高仁東, 張啟峰, 刑妍 申請人:吉林修正藥業新藥開發有限公司