具有抗多種腫瘤活性的格爾德黴素類似物及其製備方法和應用的製作方法

2023-09-16 02:09:40 2

具有抗多種腫瘤活性的格爾德黴素類似物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一組具有抗多種腫瘤活性的格爾德黴素類似物及其製備方法和應用。本發明利用半合成方法得到17及19位分別被修飾的格爾德黴素類似物，實驗證明，這些化合物具有抗多種腫瘤的活性，且毒性比格爾德黴素明顯降低，因此本發明的一組具有抗多種腫瘤活性的格爾德黴素類似物在作為抗腫瘤藥物方面將具有廣闊的應用前景。
【專利說明】具有抗多種腫瘤活性的格爾德黴素類似物及其製備方法和 應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及格爾德黴素類似物及其在製備抗腫瘤藥物中的用途，特別涉及一組 17, 19位分別被取代的格爾德黴素類似物及其在製備抗腫瘤藥物中的用途。本發明屬於醫 藥【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 格爾德黴素（geldanamycin，GA)是一種從鏈黴菌中分離得到的天然的 苯醌安莎類抗生素，具有抗腫瘤和抗病毒等多種生物活性[SasakiKetal，J Antibiot, 1979,32, 849-51]。GA可以通過改變熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP)90 的構象，抑制其正常的分子伴侶功能，導致HSP90受體蛋白的降解[HahnJSetal，BMB R印，2009, 42, 623-30]，繼而阻斷腫瘤賴以生存的信號轉導通路。由於GA具有水溶性低和 肝毒性大的缺陷，諸多旨在改善其缺陷，提高抗腫瘤活性的研究被報導。Tian等曾經合成 和評價了大量17-烷氨基-17脫甲氧基的GA衍生物、7位氨基甲酸酯類似物以及11位取 代的GA類似物，17-烷氨基-17脫甲氧基的GA衍生物表現出了更明顯的優勢，其中17-AAG 和17-DMAG已經進入臨床試驗階段，但臨床試驗的結果不太樂觀，這些肝毒性仍然較大 [Tianetal,BMC, 2004, 12, 5317-29 ；BMCL,2005, 15, 5016-21 ；JMC, 2009, 52, 3265-73]； 後來有研究顯示GA衍生物的氫醌型化合物具有明顯改善的水溶性，且毒性明顯降低， 代表化合物也已經處於臨床研究階段[GeJetal，JMC，2006, 49, 4606-15;SydorJR etal，ProcNatlAcadSciUSA2006;103:17408 - 13]。另外已有研究顯示GA類 似物的19位在體內能與含硫蛋白發生加和反應可能是其致毒的原因[CySyk，RL，Chem. Res.Toxicol.，2006, 19, 376-81]，因而提示19位取代可能降低這類化合物的毒性，而 且最新的一篇發表在Naturechemistry上的文章顯示，19位取代的格爾德黴素具有明 顯的低毒性優勢[KitsonRRetal,NatureChemistry, 2013,5,307-14]，而且之前我 們的同事也分離或合成得到了多種19-位硫醚取代的GA類似物，並且發現這些化合物 具有明顯的抗腫瘤活性，水溶性試驗表明這些化合物還具有相比GA明顯更高的溶解度 [LiuXetal,JournalofAntibiotics, 2011,64, 519-22；NiSetal,JMicrobiol Biotechnol，2011，21，599-603]。但是這類19位取代GA類似物的抗腫瘤活性中等，沒有GA 的活性強，因此有必要對其進行相應的改造，在改善水溶性的同時提高其抗腫瘤活性。
[0003] 本發明的目的，就是要以19位硫醚取代的GA類似物為原料，通過化學合成和活性 測定篩選得到抗腫瘤活性更強，毒性降低的新型GA類似物。而且本發明涉及的這些化合物 及其用於製備抗腫瘤藥物的用途迄今均未見相關報導。


【發明內容】

[0004] 本發明所要解決的技術問題在於提供一系列具有抗腫瘤活性強，且低毒的17-烷 氨基取代-19-硫醚取代的格爾德黴素類似物及其製備方法和應用。
[0005] 為了達到上述目的，本發明所採用的技術手段為：
[0006] 本發明以天然分離或合成得到的19位硫醚取代GA類似物為原料，在極性非質子 性溶劑中，將其與氨基化合物反應後，經過柱層析分離純化從而得到一系列17-烷氨基取 代-19-硫醚取代的新型格爾德黴素類似物。
[0007] 本發明的格爾德黴素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述的格爾德黴 素類似物的結構如式I所示：

【權利要求】
1. 格爾德黴素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述的格爾德黴素類似物的 結構如式I所示：
其中，R1為取代的氨基，R2為烷基取代的巰基。
2. 如權利要求1所述的格爾德黴素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於R1 為-NH-(CH2)n-R，其中n = 1-6，R為飽和或不飽和的雜環基、經取代的飽和或不飽和的雜環 基或磷酸酯基，R2為含1-5個碳原子的烷基取代的巰基。
3. 如權利要求2所述的格爾德黴素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於當R為 飽和或不飽和的雜環基或經取代的飽和或不飽和的雜環基時，η = 1-3,其中雜環基為含N、 〇或S雜原子中至少一種的五元或六元飽和或不飽和的雜環烴，R2為含1-3個碳原子的烷 基取代的巰基；當R為磷酸酯基時，η = 1-2, R2為含1-3個碳原子的烷基取代的巰基。
4. 如權利要求3所述的格爾德黴素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述的 經取代的飽和或不飽和的雜環基中，取代基為含1-5個碳原子的烷基；所述的磷酸酯基為 磷酸甲酯基、磷酸二甲酯基、磷酸乙酯基或磷酸二乙酯基。
5. 如權利要求1-4任一項所述的格爾德黴素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特
6. 權利要求1-5任一項所述的格爾德黴素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於 所述的藥學上可接受的鹽包括所述的格爾德黴素類似物的鹽酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、苯甲酸 鹽、草酸鹽或富馬酸鹽。
7. 權利要求1-6任一項所述的格爾德黴素類似物或其藥學上可接受的鹽在製備抗腫 瘤藥物中的用途。
8. 權利要求7所述的用途，其特徵在於所述的抗腫瘤藥物為抗胃癌、乳腺癌、宮頸癌、 腸癌或肝癌的藥物。
9. 一種用於抗腫瘤的藥物組合物，其特徵在於由權利要求1-6任一項所述的格爾德黴 素類似物或其藥學上可接受的鹽為活性成分，與一種或多種藥學上可接受的載體所組成。
【文檔編號】C07F9/553GK104292163SQ201410440712
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月1日 優先權日:2013年9月2日
【發明者】李豔萍, 武臨專, 王真, 李卓榮, 蔣智, 崔靖 申請人:中國醫學科學院醫藥生物技術研究所