一類多環苯並吡喃酮類化合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-09-15 22:09:00 5

專利名稱：一類多環苯並吡喃酮類化合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一類全新的多環苯並吡喃酮類化合物及其制 備方法和在製備抗腫瘤的藥物中的用途。
背景技術：
苯並吡喃酮母核廣泛存在於天然化合物和人工合成的化合物中。這些化合物具有 廣泛的生物活性抗癌、抗炎、抗氧化、免疫調節、降糖、抗痙攣、抗瘧疾、血管鬆弛、抗血栓和 ifi^^ (Μ. E. Sousa,M. M. Pinto, Curr. Med. Chem. 2005,12,2447 and references therein ； B. D. Palmer, K. Henare, S. Τ. Woon, R. Sutherland, C. Reddy, L. C. Wang, C. Kieda, L. M. Ching, J. Med. Chem. 2007，50，3757-3764.)。有些天然產物中的苯並吡喃酮類衍生物可作為中藥 的有效成分直接用於治療疾病(C. Gnerre, U. Thul 1，P. Gail land，P. -A. Carrupt ；B. Testa, Ε.Fernandes, F. Silva, Μ.Pinto, Μ. Pinto, J. -L. Wolfender,K.Hostettmann, G. Cruciani, Helv. Chim. Acta. 2001,84,552 and referencestherein.) 為了 進一步研究苯並吡喃 酮類衍生物的活性，開發出新的可以用來治療疾病的藥物，近年來，苯並吡喃酮類衍生物 的製備方法一直被人們所關注，並得到了進一步的發展(C. Μ. M. Santos, Α. Μ. S. Silva, J. A. S. Cavaleiro, Eur. J. Org. Chem. 2009，2642-2660 ；W. Ζ. Xu, Ζ. Τ. Huang, Q. Y. Zheng, J. Org. Chem. 2008，73，5606-5608 ；A. T. Dang, D. O.Miller, L. N. Dawe, G. J. Bodwel 1, Org. Lett. 2008,10,233-236 ；N. K. Swamy, L. K. Tatini， J. M. Babu, P. Annamalai, M. Oal, Chem. Commun. 2007,1035-1037 ；J. Zhao, D. Yue, M. A. Campo, R. C. Larock, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129，5288-5295 ； J. Zhao, R. C. Larock, J. Org. Chem. 2007，72，583-588 ；M. Mondal, V. G. Puranik, N. P. Argade, J. Org. Chem. 2006，71，4992-4995 ;J. Zhao, R. C. Larock, Org. Lett. 2005，7，4273-4275 ；F. Μ.Hauser, W.A.Dorsch, Org.Lett. 2003，5，3753-3754.)。 但是這些方法步驟繁瑣，所需時間也相對較長。本發明利用近幾年新興起的串聯反應 (P. J. Parsons, C. S. Penkett, A. J. Shell, Chem. Rev. 1996，96，195-206 ；L. F. Tietze, Chem.Rev. 1996,96,115 — 136 ；P. Eilbracht, L. Barfacker, C.Buss, C. Hollmann,
B.E. Kitsos-Rzychon, C. L. Kranemann, T. Rische, R. Roggenbuck, A. Schmidt, Chem. Rev.1999,99,3329—3366 ；K. C. Nicolaou, Τ. Montagnon, S.A. Snyder, Chem. Commun. 2003, 551-564 ；A. Aj ami an, J. L. Gleason, Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43，3754-3760 ；J. -C. ffasilke, S. J. Obrey, R. T. Baker, G. C. Bazan, Chem. Rev. 2005，105，1001-1020 ；D. Enders,
C.Grondal, Μ. R. Huttl, Angew. Chem. Int. Ed. 2007,46, 1570-1581 ；K. C. Nicolaou,
D.J. Edmonds,P. G. Bulger,Angew. Chem. Int. Ed. 2006，45，7134-7186.)開發了便捷快速，產 率較高的製備苯並吡喃酮類衍生物的方法，並利用此方法製備了結構全新的具有抗腫瘤活 性的多環苯並吡喃酮類化合物。

發明內容
本發明通過串聯反應簡單快速地構建了多環苯並吡喃酮的母核，並且使其取代基具有進一步的可修飾性，從而迅速建立起具有全新分子結構的多環苯並吡喃酮類化合物， 並測定這些化合物具有顯著的抗腫瘤活性。這對於進一步研究多環苯並吡喃酮類化合物的 生物活性，開發出新的抗腫瘤藥物有重要意義。因此，本發明的一個目的是提供一類多環苯並吡喃酮類化合物。本發明的另一目的是提供上述多環苯並吡喃酮類化合物的製備方法。本發明的又一目的是提供上述多環苯並吡喃酮類化合物在製備抗腫瘤的藥物中 的用途。本發明的還一目的是提供一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，其包含治療有效量 的一種或多種上述多環苯並吡喃酮類化合物及其藥學上可以接受的輔料。根據本發明的第一個目的，本發明提供了一類如下通式(I)表示的多環苯並吡喃 酮類化合物。
權利要求
1.如下通式(I)表示的多環苯並吡喃酮類化合物
2.根據權利要求1所述的通式(I)表示的多環苯並吡喃酮類化合物，其特徵在於， R1^ R2> R3和R4各自獨立地代表下列基團氫、C1-C8醯基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、滷素、羥基、硝基、亞甲二氧基、氨基、C1-C8烷基氨基或氰基；R6> R7、R8和&各自獨立地代表下列基團氧、C「C8醯基、C「C8烷基、C「C8烷氧基、氨 基、C1-C8烷基氨基、羥基、三氟甲基或硝基。
3.根據權利要求2所述的通式(I)表示的多環苯並吡喃酮類化合物，其特徵在於， &為芳基或雜芳基；R10 為(Y1) (Y2)NC( = 0)-、氰基或羧基。
4.根據權利要求1所述的通式(I)表示的多環苯並吡喃酮類化合物，其特徵在於，具體 為以下化合物
5.權利要求1 4中任一項所述的通式(I)表示的多環苯並吡喃酮類化合物的製備方 法，其特徵在於，該製備方法包括以下方法
6.根據權利要求5所述的通式(I)表示的多環苯並吡喃酮類化合物的製備方法，其特 徵在於，方法一中，化合物1、化合物2和DBU的當量比為1 1 3 ；加熱方式選用微波照射， 功率為30瓦，時間為10分鐘；反應溫度為90°C ；方法二中，化合物I-I與NaOH的當量比為1:6;方法三中，化合物I-I與化合物(Y1) ( NH的當量比為1 1 ；化合物(Y1) (Y2)NHi^ EtMgBr的當量比為1 1 ；反應溫度為30°C ；製備鎂胺溶液的反應時間為1小時；方法四中，化合物1-2、化合物Y1NH2和EDCI的當量比為1 :1:1;方法六中，化合物1-1、PdCl2和MeCONH2的當量比為1 0. 1 4。
7.權利要求1 4中任一項所述的通式(I)表示的多環苯並吡喃酮類化合物在製備抗 腫瘤的藥物中的用途。
8.一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種權利要求1 4中任一項所述的通式(I)表示的多環苯並吡喃酮類化合物及其藥學上可以接受的輔料。
全文摘要
本發明公開了一類如下通式(I)表示的多環苯並吡喃酮類化合物及其製備方法和用途。本發明通過串聯反應的製備方法簡單快速地構建了多環苯並吡喃酮的母核，使其取代基具有進一步的可修飾性，並且迅速建立起具有全新分子結構的多環苯並吡喃酮類化合物，並測定這些化合物具有顯著的抗腫瘤活性。本發明還涉及包含該類化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D405/12GK102108083SQ20091020071
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月24日 優先權日2009年12月24日
發明者劉楊, 吳瓊, 樓麗廣, 胡有洪, 謝成英, 黃麗平 申請人:中國科學院上海藥物研究所