沙利度胺及其衍生物的一步合成法的製作方法
2023-09-16 09:38:45
專利名稱：沙利度胺及其衍生物的一步合成法的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種沙利度胺及其衍生物的合成方法。
背景技術：
沙利度胺又名反應停，最初於20世紀50年代在德國上市，作為鎮靜劑和止痛劑，主要用於治療妊娠噁心、嘔吐，因其療效顯著，不良反應輕且少，而迅速在全球廣泛使用。後來調查發現該藥物是全球上萬例海豹畸形兒的罪魁禍首，從而導致在很多國家被禁用。後來研究者發現，沙利度胺在特別是在免疫、抗炎和一些疑難病症上有很好的療效，與抗麻風病藥同用可以減少麻風反應，治療各型麻風反應，如淋巴結腫大、結節性紅斑、發熱、關節痛及神經痛等療效較好。在2006年，美國FDA又審查並且通過了沙利度胺可以治療Multiplemyeloma (簡稱MM，又叫多發性骨髓瘤或骨髓瘤)。在中國沙利度胺也通過了中華醫學會的認可除了可以治療麻風結節性紅斑以外，在臨床診療指南血液學分冊中沙利度胺可以治 療Multiple myeloma ;在臨床診療指南風溼學分冊中沙利度胺可以治療強直性脊柱炎和白塞氏症。因此，對於沙利度胺及其衍生物的合成無論是在學術研究還是在工業化發展都具有重要的意義。目前合成沙利度胺的方法很多，傳統的方法採用鄰苯二甲酸和穀氨酸三步合成，得到的產物需要多步重結晶提純，因而產率低。2003年Tony Giordano和專利(W02005028436)均報導了穀氨醯胺用(Boc) 20保護，在⑶I催化下成環，然後用TFA脫保護，與鄰苯二甲酸酐反應得到產物沙利度胺，該路線步驟較長，產率較低。
權利要求
1.沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於採用L-穀氨醯胺、鄰苯二甲酸酐衍生物或苯酞衍生物，所述鄰苯二甲酸酐衍生物為鄰苯二甲酸酐的3位或4位被CH3、F3CH2、BrCH2、F、Cl、Br取代，苯酞衍生物為4位被N02或NH2取代的化合物為原料，以有機胺為溶劑，肽縮合劑為縮合劑在親核性催化劑的催化下50-130°C發生縮合脫水反應，一步合成，精製後得到式(I)化合物
2.如權利要求I所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於所述有機鹼鹼為如下的一種或多種二乙胺，三乙胺，甲胺，乙胺，二甲胺，乙二胺，吡啶，嗎啉，NMM，吡咯烷酮，NMP, DMF, DMAC0
3.如權利要求2所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於所述有機鹼溶劑為吡啶。
4.如權利要求I所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於所述肽縮合劑為卡特縮合劑，CDI，DCC, DEPBT, DIC, EDC · HCl。
5.如權利要求4所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於所述肽縮合劑為(同上)CDI。
6.如權利要求I所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於所述親核性催化劑為 DMAP，DBU, DBN,吡啶，NMM 或 NMP。
7.如權利要求6所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於所述親核性催化劑為DMAP。
8.如權利要求I所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於反應溫度在50-130°C。
9.如權利要求I所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於以L-穀氨醯胺為標準，加入1-6倍摩爾量的鄰苯二甲酸酐衍生物或苯酞衍生物，O. 5-2倍摩爾量的肽縮合劑O. 5%-10%倍摩爾量的親核性催化劑，5-15倍摩爾量的有機鹼，在50-130°C持續反應O.5-24h。
10.如權利要求9所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於以L-穀氨醯胺為標準，加入1-2倍摩爾量的鄰苯二甲酸酐衍生物或苯酞衍生物，O. 5-1. 5倍摩爾量的N，N』 -羰基二咪唑(⑶I )，I-5%倍摩爾量的二甲氨基吡啶(DMAP )，6-10倍摩爾量的吡唆，在50-130°C反應 6-20h (同上)。
11.如權利要求10所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於以L-穀氨醯胺為標準，加入I. I倍摩爾量的鄰苯二甲酸酐，I倍摩爾量的N，N』 -羰基二咪唑(⑶I)，5%倍摩爾量的二甲氨基吡啶(DMAP)，8倍摩爾量的吡唆，在60-120°C反應6_20h。
12.如權利I所述沙利度胺或其衍生物的精製方法，其特徵在於反應後處理時，將反應溶液冷卻析出固體或滴加到水中，析出固體過濾得到產物粗品，用水或醇溶液依次洗滌產物，過濾得到固體，將固體溶於5-20倍質量的極性有機溶劑(DMSO、DMF、NMP)中，加入O.1-10%倍質量的活性炭，過濾得到脫色濾液，在濾液中加20-30倍摩爾量的水或低級醇，析出固體離心烘乾得到沙利度胺或其衍生物。
13.如權利要求12所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於反應後處理時，將反應液滴加到水中，析出固體過濾得到產物粗品，用水或醇溶液依次洗滌產物，過濾得到固體，將固體溶於8-15倍質量的DMF中，加入O. 1-10%倍質量的活性炭，過濾得到脫色濾液，在濾液中加25-30倍摩爾量的水，析出固體，離心烘乾得到沙利度胺及衍生物。
14.如權利要求13所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特徵在於反應後處理時，將反應溶液滴加到水中，析出固體過濾得到產物粗品，用水依次洗滌產物，過濾得到固體，將固體溶於9倍質量的DMF中，加入2%倍質量的活性炭，過濾得到脫色濾液，在濾液中加25倍摩爾量的水，析出固體，離心烘乾得到沙利度胺或其衍生物。
全文摘要
本發明涉及一種沙利度胺及其衍生物的一步合成方法，化合物通式如下，R為的H、CH3、F3CH2、BrCH2、Br、F、Cl、NO2、NH2，R1為H2、O。
文檔編號C07D401/04GK102863425SQ20121034475
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月18日 優先權日2012年9月18日
發明者陳勝勝, 王學政, 潘強, 王騰峰, 王冬冬, 吳振響 申請人:寧波立華製藥有限公司