地匹福林鹽酸鹽的穩定型晶體及其結晶化方法
2023-09-16 04:32:35
地匹福林鹽酸鹽的穩定型晶體及其結晶化方法
【專利摘要】本發明的課題在於得到5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一鹽酸鹽的穩定型晶體,作為其解決手段,提供一種5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一鹽酸鹽的晶體,以粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示,在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°處觀察到特徵峰。
【專利說明】地匹福林鹽酸鹽的穩定型晶體及其結晶化方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及具有優良的保存穩定性、作為藥品的有效成分有用的地匹福林 (TIPIRACIL)鹽酸鹽的穩定型晶體及其結晶化方法。
【背景技術】
[0002] -般而言,在使用化合物作為藥品的有效活性成分時,為了使品質保持穩定和/ 或為了容易保管管理,需要化合物具有化學穩定性和物理學穩定性。因此,所得到的化合 物優選為穩定型晶體,通常,選擇最穩定型晶體作為藥品用原料藥的例子較多。另外,在 ICH(歐日美藥品註冊技術規定國際協調會議)指導原則中的藥品的殘留溶劑指導原則中, 建議了各種溶劑的使用可否及其容許量。藥品的製造中使用的溶劑有時會具有毒性,從安 全性的觀點出發,優選製造工序中殘留的溶劑儘可能少。此外,藥品在其製造工序中有時會 帶有靜電。帶電的藥品會附著在製造機械、分裝裝置等上,產生成品率變差、不能均等包裝 的問題,因此,優選帶電性低的藥品。
[0003] 專利文獻1中記載了:作為尿嘧啶衍生物之一的由下述式(1)表示的地匹福林鹽 酸鹽(TIPIRACIL,化學名:5_氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)_二 酮一鹽酸鹽,以下也稱為"TPI"。另外,將5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧 啶-2, 4 (1H,3H)-二酮也稱為地匹福林)具有抑制來源於人的胸苷磷酸化酶的作用,具有增 強三氟胸苷(以下也稱為"FTD")的抗腫瘤效果的作用。目前,將FTD和TPI以1:0. 5的摩 爾比配合而成的抗腫瘤劑"TAS-102"正在以可口服給藥的製劑的形式進行開發,在日本,已 批准其作為難治/復發性結直腸癌的治療劑(非專利文獻1和2)。
[0004]
【權利要求】
1. 一種5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一鹽酸 鹽的晶體,以粉末X射線衍射的衍射角(2 θ±〇.Γ )表示,觀察到選自由11.6°、17. 2°、 17. 8°、23. 3°、27. Γ和29. 3°組成的組中的2個以上的峰。
2. 如權利要求1所述的晶體,其中,以粉末X射線衍射的衍射角(2Θ ±0.1° )表示, 在 11.6°、17. 2°、17. 8°、23. 3°、27. Γ 和 29. 3° 處觀察到峰。
3. 如權利要求1或2所述的晶體,其中,通過差熱-熱重同步測定所確定的吸熱峰在 262 °C附近。
4. 如權利要求1?3中任一項所述的晶體,其中,單晶分析的晶體數據如下所示: 晶系:單斜晶系 空間群 ^1Ai(Nc). 14) 晶格常數:a= 11,6(.)6( A b= 10.3106( 11 )A c-10.3036( 10) A α = 90。 β = 101. 951(7) ° Y = 90。 晶胞的體積:1205.7(2)Α3?
5. 如權利要求1?4中任一項所述的晶體,其中,晶體為無水形態。
6. 如權利要求1?5中任一項所述的晶體,其中,晶體的純度為90質量%以上。
7. 如權利要求1?6中任一項所述的晶體,其中,作為在40°C下保存6個月的穩定性 試驗後的測定值,以粉末X射線衍射的衍射角(2θ±〇.1° )表示,觀察到選自由11.6°、 17. 2°、17. 8°、23. 3°、27. Γ和29. 3°組成的組中的2個以上的峰。
8. -種5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1Η,3Η)-二酮一鹽酸 鹽的晶體,以粉末X射線衍射的衍射角(2 θ ±〇. Γ )表示,觀察到選自由10. 5°、19. 6°、 23. 7°、26. 2°和31. 2°組成的組中的2個以上的峰。
9. 如權利要求8所述的晶體,其中,以粉末X射線衍射的衍射角(2 Θ ±0.1° )表示, 在10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°處觀察到峰。
10. 如權利要求8或9所述的晶體,其中,通過差熱-熱重同步測定所確定的吸熱峰在 245 °C附近。
11. 如權利要求8?10中任一項所述的晶體,其中,單晶分析的晶體數據如下所示: 晶系:單斜晶系 空間群:Ρ2ι 晶格常數:a=丨0,322〗(H)A b=9.8634(13)A c=l 1.6643( 16) A α = 90。 β = 100.317° Y = 90。 晶胞的體積:1169.5(3)Α\
12. 如權利要求8?11中任一項所述的晶體,其中,晶體為無水形態。
13. 權利要求1?7中任一項所述的晶體的製造方法,其特徵在於,將5-氯-6- [ (2-亞 氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2, 4 (1Η,3Η)-二酮一鹽酸鹽在水-乙醇混合溶劑中加熱 溶解,在40°C以上析晶,然後冷卻。
14. 一種藥物組合物,其含有上述權利要求1?12中任一項所述的晶體和藥學上容許 的載體。
【文檔編號】A61P35/00GK104395307SQ201480000562
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年6月17日 優先權日:2013年6月17日
【發明者】數野秀樹, 睦見友信 申請人:大鵬藥品工業株式會社