羥基乙醯化薑黃素及其在製備治療動脈粥樣硬化的超聲敏感劑中的應用的製作方法

2023-09-16 06:08:00 1

羥基乙醯化薑黃素及其在製備治療動脈粥樣硬化的超聲敏感劑中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種羥基乙醯化薑黃素及其在製備治療動脈粥樣硬化的超聲敏感劑中的應用。羥基乙醯化薑黃素是本發明提出的一種通過對薑黃素的不穩定基團—羥基進行乙醯化修飾合成的一種新藥物，與薑黃素相比化學性質更為穩定。羥基乙醯化薑黃素介導的聲動力治療主要是通過超聲激活細胞內的羥基乙醯化薑黃素，產生單線態氧作用於線粒體，導致線粒體PTP孔道開放，線粒體外膜電位降低，外膜破裂，線粒體內細胞色素C、活性氧(ROS)等物質釋放進入細胞質，激活Caspase通路，破壞核內染色質，最終導致細胞凋亡。實驗結果表明羥基乙醯化薑黃素介導的聲動力治療能夠有效誘導THP-1巨噬細胞凋亡，降低其細胞存活率。
【專利說明】羥基乙醯化薑黃素及其在製備治療動脈粥樣硬化的超聲敏感劑中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種薑黃素的衍生物及其用途，特別涉及一種羥基乙醯化薑黃素及其在製備以聲動力法治療動脈粥樣硬化所用的超聲敏感劑中的用途。屬於醫藥化學領域。
【背景技術】 [0002]薑黃素是由中藥薑黃的根莖中提取出，具有抗炎、抗腫瘤等作用。Ahn JC已經證實薑黃素作為光敏劑能夠誘導腫瘤細胞凋亡，Wang F等將薑黃素作為超聲敏感劑已經用於動脈粥樣硬化的研究[Wang F，Gao Q, Guo S，et al.(2013) The Sonodynamic Effectof Curcumin on THP-1CeI1-Derived Macrophages.Hindawi Publishing CorporationBioMed Research International do1:10.1155/2013/737264;Sharma RA, StewardWP, Gescher AJ (2007)Pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin.Advancesin experimental medicine and biology595:453-470;Ahn JC, Kang Jff, Shin JI, etal.(2012)Combination treatment with photodynamic therapy and curcumin inducesmitochondria-dependent apoptosis in AMC-HN3cells.1nternational Journal of0ncology41 (6):2184-2190.]。薑黃素作為超聲敏感劑治療動脈粥樣硬化的基本原理是通過超聲激活細胞內的薑黃素作用於線粒體導致線粒體膜電位降低，最終誘導細胞凋亡。其不足之處在於由於薑黃素的羥基為不穩定基團，導致薑黃素的光穩定性較差，限制了薑黃素介導的聲動力治療更為廣泛的應用。羥基乙醯化薑黃素是本發明提出的一種通過對薑黃素的不穩定基團一羥基進行乙醯化修飾合成的一種新藥物，與薑黃素相比化學性質更為穩定。本發明通過前期實驗已經證實羥基乙醯化薑黃素能夠作為光敏劑用於光動力學療法。其具體作用機理為:羥基乙醯化薑黃素在波長為407nm雷射照射下，發生能量轉移，生成單線態氧作用於線粒體，激活Caspase通路誘導靶細胞凋亡。但由於雷射在組織中的穿透力比較低，光動力治療僅限於體表疾病的治療，所以，對於人體深部病變的治療，光動力治療很難達到理想的效果。
[0003]因此，在光動力治療的基礎上，1989年，Umemura提出了聲動力治療的概念，最早用於聲動力治療的超聲敏感劑是血卟啉，目前，聲動力治療在腫瘤治療方面應用廣泛。聲動力治療與光動力治療相比，有很多優點:聲動力治療對深部腫瘤的治療無需通過內鏡，操作簡便，患者無痛苦，可做重複性治療；聲動力治療對腫瘤有選擇性的殺傷作用。在動物實驗中，聲動力治療與光動力治療聯合治療，可明顯抑制腫瘤的發展，甚至能夠完全清除腫瘤細胞。Suzuki等發現化療藥物對聲動力治療有增效作用。
[0004]目前大量研究表明聲動力學療法能夠用於腫瘤的治療。本發明以羥基乙醯化薑黃素作為超聲敏感劑將聲動力學療法用於治療動脈粥樣硬化的研究。

【發明內容】

[0005]本發明所要解決的技術問題是克服薑黃素作為超聲敏感劑在治療動脈粥樣硬化中的光穩定性較差的缺點，提供了一種聲動力學療法治療動脈粥樣硬化使用的全新超聲敏感劑，即羥基乙醯化薑黃素(Hydroxyl acetylation-curcumin, HAC),以及其在作為超聲敏感劑在動脈粥樣硬化聲動力治療中的新應用。
[0006]為了達到上述目的，本發明採用了以下技術方案:
[0007]本發明的一種羥基乙醯化薑黃素(Hydroxyl acetylation-curcumin, HAC),其特
徵在於其化學結構式如式I所示:
[0008]
【權利要求】
1.一種羥基乙醯化薑黃素(Hydroxyl acetylation-curcumin, HAC)，其特徵在於其化學結構式如式I所示:
2.一種製備權利要求1所述的羥基乙醯化薑黃素的方法，其特徵在於包括以下步驟: 將薑黃素溶於乙酸乙酯，加入乙酸酐及I滴H2S04，加熱到60°C並攪拌，I h後，加入水；靜置分層，水層用乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，用Na2S04乾燥，蒸餾除去溶劑，用甲醇和乙腈重結晶，即得。
3.權利要求1所述的羥基乙醯化薑黃素在製備以聲動力法治療動脈粥樣硬化所用的超聲敏感劑中的應用。
4.根據權利要求3所述的應用，其特徵在於所述羥基乙醯化薑黃素是採用DMSO配製成濃度為I~5毫克/毫升的溶液，優選的，所述羥基乙醯化薑黃素是採用DMSO配製成濃度為I暈克/毫升的溶液。
5.根據權利要求3所述的應用，所述羥基乙醯化薑黃素是採用RPM1-1640培養液溶解配製成濃度為I~40微克/毫升的溶液，優選的，所述羥基乙醯化薑黃素是採用RPM1-1640培養液溶解配製成濃度為5微克/毫升的溶液。
6.一種以聲動力法治療動脈粥樣硬化所用的藥物組合物，其特徵在於其所含有的活性成分為羥基乙醯化薑黃素。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於所述羥基乙醯化薑黃素作為活性成分，在該藥物組合物中的重量百分含量為0.1~99.5%。
8.根據權利要求6或7所述的藥物組合物，其特徵在於還含有一種或多種藥學上可接受的藥用輔料。
9.權利要求6-8所述的藥物組合物在製備以聲動力法治療動脈粥樣硬化所用的超聲敏感劑中的應用。
【文檔編號】C07C69/16GK103641712SQ201310661973
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月9日 優先權日:2013年12月9日
【發明者】楊力明, 田野, 鄭龍彬, 郭淑媛 申請人:哈爾濱醫科大學