一種吡啶甲脒及其鹽的製備方法
2023-09-17 16:24:55
專利名稱：一種吡啶甲脒及其鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥中間體的製備，特指含脒基化合物及其鹽的製備方法。
背景技術：
已報導的脒的製備途徑有很多，列舉如下(1)美國專利US6696451、中國專利ZL99807495.0中涉及到在強鹼存在下滷代腈基吡啶與銨鹽直接加成。此方法的不足在於需要用到極其易燃、強腐蝕性、對環境危害大的化學品三甲基鋁，並且收率偏低(39.1％)。
(2)P.C.Srivastava，J.Med.Chem.27，(1984)266中涉及的方法是以液氨形式加壓，將氨直接加入芳基腈中。此方法的不足在於反應時間長(16h)，且用取代腈進行的研究表明，即使在加壓下轉化率也有限且由此造成脒收率相應較低。
(3)Ber.18(1885)2845)中涉及到經過Pinner反應後再將亞氨基羧酸酯氨解，此方法的不足在於兩步反應，需要使用大量的氯化氫，最終產生大量的鹽副產物，有時導致後續分離困難，且此反應同樣存在反應時間長，轉化率偏低從而只能獲得中等收率。
(4)在R.C.Schnur，J.Org.Chem.44，(1979)3726；H.Rappoport，J.Org.Chem.46，(1981)2455；M.Ohno，Tetrahedeonlett.(1979)2517中涉及到使用硫醇作為輔劑製備脒或者向腈中加入硫化氫得到硫代羧醯胺，然後將硫烷基化並氨解。此方法的不足在於上述工藝需要用到極臭而且毒性極高的化合物，而且烷基化一般使用碘甲烷或硫酸二甲酯等強致癌物。
發明內容
本發明的目的在於克服以上甲脒製備方法的不足，提供了一種操作簡便，原料易得，反應時間短，收率高且產品純度高的甲脒的製備方法。
一、製備本發明化合物的方法可以用如下反應式描述 xCH3COOH其中，R1、R2各自獨立的代表F或Cl或Br。
在常溫下，在鹼存在的條件下使上述含N芳香腈與羥基胺反應成相應的羥醯胺肟，後用醋酸、醋酐混合劑在Pd/C催化下氫化成甲脒吡啶的方法。
二、本發明通過以下步驟實現(1)在反應器中加入上述滷代氰基吡啶∶鹽酸羥胺∶鹼類化合物摩爾比為1∶1∶1～1∶4∶4的化合物，以及水和甲醇或乙醇或異丙醇的混合溶劑，常溫攪拌，抽濾真空乾燥得到相應的羥醯胺肟(2)在氫化反應釜中加入醋酸∶醋酐體積比為(25-40)∶1的混合溶劑，再將羥肟吡啶投入反應釜中，攪拌形成澄清溶液，按(5-30)gPd/C1mol羥肟吡啶投入Pd/C至反應釜後加氫。
(3)抽濾除掉Pd/C，減壓蒸餾除掉醋酸，近幹時用丙酮結晶，抽濾真空乾燥得到相應的產物甲脒吡啶醋酸鹽。
本發明採用上述工藝，可以在常溫下很簡便的製備獲得高純度(＞98％)的中間體產物羥醯胺肟，通過在醋酸與醋酐的混合液中氫化還原，可以獲得高收率、高純度(＞98％)的脒，與背景技術相比，本發明具有收率高，工藝簡單，毒副作用小等優點。
具體實施例方式實施例1製備3，5-二氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽的方法 CH3COOH具體包括以下步驟(1)在反應器中加入200ml水和30ml甲醇，10g(0.07mol)3-5-二氟-2-氰基吡啶。
(2)在反應器中加入20g(0.28mol)鹽酸羥胺和15g(0.14mol)碳酸鈉。
(3)攪拌2h，抽濾，60℃真空乾燥，得到12g 3，5-二氟-2-羥肟吡啶，HPLC純度為99％。
(4)在氫化反應釜中加入250ml醋酸，10ml醋酐，10g(0.063mol)上述的3，5-二氟-2-羥肟吡啶，攪拌10min，往反應釜中加入1gPd/C，加氫，2h後停止。
(5)過濾除Pd/C，60℃減壓蒸餾除掉醋酸，近幹時用200ml丙酮結晶，抽濾得到3，5-二氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，60℃真空乾燥，得到12g 3，5-二氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，HPLC純度＞99％。
實施例2
製備3-溴-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽的方法 CH3COOH具體包括以下步驟(1)在反應器中加入1500ml水和140ml乙醇，50g(0.25mol)3-溴-5-氟-2-氰基吡啶。
(2)在反應器中加入24g(0.35mol)鹽酸羥胺和16.8g(0.42mol)氫氧化鈉。
(3)攪拌2h，抽濾，60℃真空乾燥，得到67g(0.306mol)3-溴-5-氟-2-羥肟吡啶，HPLC純度為99.3％。
(4)在氫化反應釜中加入600ml醋酸，20ml醋酐，20g(0.09mol)上述的3-溴-5-氟-2-羥肟吡啶，攪拌10min，往反應釜中加入2gPd/C，加氫，2h後停止。
(5)過濾除Pd/C，60℃減壓蒸餾除掉醋酸，近幹時用1100ml丙酮結晶，抽濾得到3-溴-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，60℃真空乾燥，得到23.8g 3-溴-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，HPLC純度＞98％。
實施例3製備3-氯-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽的方法 CH3COOH具體包括以下步驟(1)在反應器中加入600ml水和60ml甲醇，30g(0.19mol)3-氯-5-氟-2-氰基吡啶。
(2)在反應器中加入23.63g(0.34mol)鹽酸羥胺和43.2g(0.4mol)碳酸鈉。
(3)攪拌2h，抽濾，60℃真空乾燥，得到33.5g(0.192mol)3-氯-5-氟-2-羥肟吡啶，HPLC純度為99％。
(4)在氫化反應釜中加入600ml醋酸，25ml醋酐，30g(0.172mol)上述的3-氯-5-氟-2-羥肟吡啶，攪拌10min，往反應釜中加入2.5gPd/C，加氫，2h後停止。
(5)過濾除Pd/C，60℃減壓蒸餾除掉醋酸，近幹時用500ml丙酮結晶，抽濾得到3-氯-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，60℃真空乾燥，得到36g 3-氯-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，HPLC純度＞99％。
實施例4製備3，5-二氯-2-甲脒吡啶醋酸鹽的方法 CH3COOH具體包括以下步驟(1)在反應器中加入2000ml水和300ml甲醇，100g(0.58mol)3，5-二氯-2-氰基吡啶。
(2)在反應器中加入80.6g(1.16mol)鹽酸羥胺和51g(1.28mol)氫氧化鈉。
(3)攪拌2h，抽濾，60℃真空乾燥，得到115g 3，5-二氯-2-羥肟吡啶，HPLC純度為98.7％。
(4)在氫化反應釜中加入2300ml醋酸，85ml醋酐，100g(0.52mol)上述的3，5-二氟-2-羥肟吡啶，攪拌10min，往反應釜中加入6gPd/C，加氫，2h後停止。
(5)過濾除Pd/C，60℃減壓蒸餾除掉醋酸，近幹時用1000ml丙酮結晶，抽濾得到3，5-二氯-2-甲脒吡啶醋酸鹽，60℃真空乾燥，得到119g 3，5-二氯-2-甲脒吡啶醋酸鹽，HPLC純度＞98％。
權利要求
1.一種吡啶甲脒及其鹽的製備方法，其特徵在於一、它可以用如下反應式表示 其中，R1、R2各自獨立的代表F或Cl或Br。在常溫下，在鹼存在的條件下使上述含N芳香腈與羥基胺反應成相應的羥醯胺肟，後用醋酸、醋酐混合溶劑在Pd/C催化下氫化成甲脒吡啶的方法。二、它是由以下步驟實現(1)在反應器中加入上述滷代氰基吡啶∶鹽酸羥胺∶鹼類化合物摩爾比為1∶1∶1～1∶4∶4的化合物，以及水和甲醇或乙醇或異丙醇的混合溶劑，常溫攪拌，抽濾真空乾燥得到相應的羥醯胺肟(2)在氫化反應釜中加入醋酸∶醋酐體積比為(25～40)∶1的混合溶劑，再將羥肟吡啶投入反應釜中，攪拌形成澄清溶液，按(5～30)gPd/C∶1mol羥肟吡啶投入Pd/C至反應釜後加氫。(3)抽濾除掉Pd/C，減壓蒸餾除掉醋酸，近幹時用丙酮結晶，抽濾真空乾燥得到相應的產物甲脒吡啶醋酸鹽。
全文摘要
本發明涉及到一種吡啶甲脒及其鹽的製備方法，它可以在常溫下很簡便的製備獲得高純度(＞98％)中間體產物羥醯胺肟，然後通過在醋酸與醋酐的混合液中氫化還原，可以獲得高收率、高純度(＞98％)的脒，與背景技術相比，本發明具有收率高，工藝簡單，毒副作用小等優點。
文檔編號C07D213/00GK101029023SQ200710026678
公開日2007年9月5日 申請日期2007年2月2日 優先權日2007年2月2日
發明者羅忠華, 賀轍, 劉遺松, 陳松 申請人:廣東東陽光藥業有限公司