依匹斯汀在治療疼痛中的用途的製作方法

2023-09-17 21:29:35

專利名稱：：依匹斯汀在治療疼痛中的用途的製作方法
技術領域：
：本發明是關於依匹斯汀(Epinastine)用於治療和預防疼痛，尤其是慢性或發炎引起的疼痛，及特別是偏頭痛的新用途。依匹斯汀(3-氨基-9，13b-二氫-1H-二苯並[c，f]-咪唑[1，5-a]-氮雜鹽酸鹽)由Fugner等人在藥劑研究(Arzneimittelforschung)38(1988)1446-1453中有說明。該有效物質可以以其消旋體形式或純對映體形式或以不同比例的這兩種對映體的混合物形式被使用。就治療性而言，依匹斯汀是以鹽酸鹽的型式使用。然而，本發明並不限於鹽酸，而是關於任何具有藥理學上可接受的酸的加成鹽，以及游離態鹼本身。依匹斯汀及其酸加成鹽對治療哮喘的用途是已知的。歐洲專利EP-B-0035749揭示該物質也適用於治療過敏性疾病，如過敏性鼻炎，過敏性結膜炎，及過敏性支氣管炎。頭痛是一種普遍發生的症狀。在大多數情況下，頭痛具有短時限，且易於用弱的鎮痛藥，如阿斯匹靈撲熱息痛或異丁苯丙酸控制。這種頭痛雖然令人煩厭，但是並不會導致任何明顯的健康傷害。相反地，慢性再發性的頭痛(如偏頭痛)可以導致嚴重的傷害，以致必需找醫生。使用弱的鎮痛藥治療這種嚴重的頭痛通常不能令人滿意。另一方面，並沒有普遍可接受的分類頭痛的系統；本發明的意義，慢性再發性頭痛主要是指偏頭痛及賓-霍頓(Bing-Horton)綜合症。偏頭痛本身包含幾種不同亞型[見J.Olesen與R.B.Lipto，神經學44(1944)第6-10頁，分類]。雖然偏頭痛和緊張性頭痛是兩種不同型式，一些科學家將它們視作以偏頭痛在譜的一端，而緊張性頭痛在譜的另一端的臨床連續譜[K.L.Kumar和T.G.Cooney「北美的醫學臨床(MedicalClinicsofNorthAmerica」中的；頭痛」第79卷，第2期(1995)261頁至286頁]。因此，假定許多患有緊張性頭痛的病人對偏頭痛的治療也有反應，似乎很合理。一些其它與慢性疼痛有關連的疾病，如神經痛，肌肉痛，及炎症痛(例如在曬斑後或骨關節炎或在運動傷害後)都具有慢性再發性疼痛的共同特徵[A.Dray，L.Urban及A.Dickenson，藥理科學的趨勢(TrendsinPharmacololcalSciences)15(1994)190-197頁]。現有治療偏頭痛的方法包括使用麥角生物鹼，如麥角胺，及5HT1D激動劑，如舒馬坦(sumatriptan)。雖然許多病人受利於這些藥物，但是，並非所有病人都有反應。此外，有許多副作用，如眩暈及噁心。預防處理偏頭痛的藥物包括二甲麥角新鹼與苯噻啶，β-阻斷劑如心得安，及鈣溝阻斷劑如氟苯桂嗪。這些藥物的慢性使用可能具有會傷害病人的生活品質的副作用，且這些藥物通常只會減少偏頭痛侵襲的次數，而不會消除它們[見H.C.Diener，歐洲神經學(Eur.Neurol).34(增補2)(1994)18-25.]。因此，本發明的任務是提供一種用於治療偏頭痛的藥物，該藥物不僅有效，而且也沒有明顯的副作用。本發明的另一個任務是提供一種對於特殊病人團體如兒童，及患有肝或腎功能衰退，或心臟血管性疾病的病人，具高度安全性的藥物。令人驚異的是，發現依匹斯汀符合這些要求至異常程度。這可由下述研究結果表示在實驗動物中，通過電刺激三叉神經節以誘導硬腦膜的發炎，它會引起神經肽如物質P，從感覺神經末端中釋放。血漿外滲可以由標記物，如伊凡斯(Evans)藍監測。該動物模式廣泛用於試驗治療偏頭痛的藥物。令人驚訝的是，在該模式中，依匹斯汀呈現極優異的活性。對炎性疼痛，廣泛使用的動物模式首先由Randall和Selitto(L.O.Randall，和J.J.Selitto，國際藥物學文獻(Arch.IntPhrmacodyn.)。111(1957)409-419)所描述。通過足底內注射酵母細胞以誘導鼠足掌的發炎，且測量炎症誘發的痛覺過敏。在該模式中，依匹斯汀也呈現令人驚訝的良好作用。依匹斯汀作為抗組胺藥是周知的。配位體(例如藥物)和受體間的相互作用可以由親和力常數(Ki)定量。親和力常數的值愈小，藥物與受體間的結合力愈強。這種顯示較小Ki值的化合物受到特別的重視，因為它表明在標的組織(或血漿)中的濃度比預期的藥物濃度小或有相同數量級。該5HT7受體是一種5-羥基色胺結合受體的特別亞型[為了分類方便，見`藥理科學′(PharmacologicalSciences)1994受體及離子道命名法附刊`(ReceptorIonChannelNomenclatureSupplement)]。令人驚訝的是，發現依匹斯汀對於5HT7受體有良好的結合力。依匹斯汀和兩種比較抗組胺藥的Ki值列於表1。所述的發明現在參考實施例予以說明。從本發明書中，熟悉本專業的人對其它方案是明顯的。必需明確地指出，這些實例只是說明，而並不限制本發明。實例依匹斯汀在5HT7受體上的結合力的研究以CHO細胞表達的2.0nM[3H]LSD對鼠5HT7受體的結合力是在37℃下、pH7.4、含有10mMMgCl2與0.5mMEDTA的50mMTris-HCl緩衝液中測定60分鐘。在經0.1％聚亞乙基亞胺予處理的玻璃纖維濾紙上，快速真空過濾而停止該反應。在沒有和有在3nM及10μM之間的6與8個濃度之間的依匹斯汀存在下進行重複測定。在各濃度存在下，測量在濾紙上沉積的放射性，且與對照值比較，以便確定該藥物和克隆(cloned)的5-HT7受體的互相作用。在有5-羧基醯氨基色胺(5-CT)存在下測定非-特異性結合力。有放射性標記的配位體置換的IC50由圖解外推法測定，且在由Cheng和普魯索夫(Prusoff)方程式校正放射性配位體佔有變化後，計算Ki值(見生化藥理學(Biochem.Pharmacol.)22.(1973)3099-3108)。進行三次實驗。在各實驗中，發現依匹斯汀明顯良好地結合5HT7受體。所發現的依匹斯汀的平均Ki值為33nM，(+)對映體的平均Ki為28nM，而(-)對映體的平均Ki為189nM。在進行的三次實驗中所發現的依匹斯汀及其對映體的各個Ki值與兩種對照的抗組胺藥的Ki一起列於表1中表1依匹斯汀(消旋體和對映體)和兩種對照的抗組胺藥(甲哌噻庚酮和甲氧苄二胺)對5HT7受體的結合力依匹斯汀對於由電刺激三叉神經節所誘導的鼠硬腦膜的血漿外滲的影響的研究用戊巴比妥(nembutal)50毫克/公斤腹腔內注射(i.p.)以麻醉重達175-190克的Wistar雄鼠，且使頸靜脈插入套管，以便注射藥物。將該動物放置在趨實體性框中。從前囟對稱地側向鑽孔3.0毫米，且在後面鑽孔3.2毫米，然後從前囟降低電極9.5毫米。在電刺激右三叉神經節前10分鐘，靜脈內供給試驗化合物依匹斯汀或對照物溶液(5分鐘；2.0mA，5Hz，5ms持續期)，且在電刺激前5分鐘，提供依凡斯藍作為血漿蛋白質外滲的標記。在刺激期結束後15分鐘，經由左心室，以50毫升生理鹽液灌注該動物，以洗去血管內的伊凡斯藍。分離硬腦膜，吸乾，並稱重。於50℃下，用0.3毫升甲醯胺萃取組織中的伊凡斯藍24小時。使用分光光度計，於620nm波長測定染料濃度，在標準曲線上內推，且以每毫克組織重量的納克(ng)伊凡斯藍含量表示。數據計算外滲是以該刺激位置的伊凡斯藍含量除以未經刺激的位置的伊凡斯藍含量所計算而得的商表示。結果以平均值表示。該結果示於表2中。表2依匹斯汀在偏頭痛的動物模式中的效果用1毫升/公斤的0.9％氯化鈉溶液處理對照組(i.v.)注EB＝伊凡斯藍平均1.25以每公斤體重靜脈注射10μg依匹斯汀在1ml0.9％氯化鈉的溶液處理動物組平均0.98表2表示在偏頭痛的動物模式中，經依匹斯汀的治療顯著地減少由電刺激三叉神經節所誘導的伊凡斯藍外滲。依匹斯汀對經酵母誘導的鼠足掌的痛覺過敏的影響的研究Randall和Selitto的方法是通過使用米蘭Basile的止痛計而進行修飾。以含有0，0.3，1.0，3.0或10毫克/公斤的依匹斯汀(消旋體混合物)的1％Natrosol250HX，以每100克體重1毫升經口服餵10隻已斷食的ChbbTHOM種的鼠組(重量110-140克，5雄5雌)。1小時後，以0.1毫升體積的酵母細胞懸浮液足底注射入該鼠組的右後足掌。酵母懸浮液注射3小時後，增加該已發炎足掌的壓力、直到產生疼痛跡象為止，以測定疼痛限值。從在不同劑量的依匹斯汀所測得的疼痛限值、使用直線回掃分析以決定ED50。如表3所示，依匹斯汀增加該疼痛限值。需要增加疼痛限值50％的依匹斯汀劑量經計算為1.1毫克/公斤。表3依匹斯汀對已發炎鼠足掌的疼痛限值的影響。表4根據RandallSelitto的止痛作用的試驗動物雄/雌鼠重量110至140克哺養法斷食用藥法1.0毫米/100克(p.o.)賦形劑1％Natrosol90分鐘值依匹斯汀或其對映體可以以水溶液方式、經由適當途徑，如靜脈內注射，肌肉內注射或皮下注射，以片劑，栓劑，乳劑，經皮膚使用的膏劑，吸入肺部用藥的氣溶膠，或鼻內噴霧劑，以治療疼痛。一個片劑或一個栓劑的有效物質的含量為5-200毫克之間，優選的劑量為介於10與50毫克之間。對於吸入給藥而言，單次劑量為介於0.05與20毫克之間，優選為介於0.2與5毫克之間。對於非經腸的注射給藥，單次劑量為介於0.1與50毫克之間，優選劑量為介於0.5與20毫克之間。若有必要，上述劑量可以一天提供幾次。特別優選的是依匹斯汀和其它治療劑，例如阿斯匹靈，或撲熱息痛，或非-類脂醇的抗發炎藥物(NSAID)如異丁苯丙酸(ibuprofen)，美洛昔康(meloxicam)，消炎痛(indomethacin)或納普生(naproxen)；5HT1D激動劑如舒馬坦(sumatriptan)，MK-462，納拉裡坦(naratriptan)或311C；CP-122,288；UK116,044；多巴胺D2受體拮抗劑如滅吐靈(metoclopram)；麥角生物鹼如麥角胺，二氫麥角胺或麥角苄酯(metergoline)；可樂寧(clonidine)；二甲麥角新鹼(methysergide)；多他利嗪(dotarizine)；麥角乙脲(lisuride)；苯噻啶(pizotifen)；丙戊酸；氨基他特靈(aminotryptiline)；β阻斷劑如心得安(propanolol)或甲氧乙心安(metoprolol)；鈣通道拮抗劑如氟苯桂嗪(flunarizine)或樂美裡辛(lomerizine)，或神經激肽拮抗劑，的組合。以下為含有有效成份的藥物配方的實例片劑依匹斯汀20毫克硬脂酸鎂1毫克玉米澱粉62毫克乳糖83毫克聚乙烯基吡咯烷酮1.6毫克可注射溶液依匹斯汀0.3克氯化鈉0.9克注射用水至100毫升該溶液可以使用標準方法滅菌。鼻內或吸入用藥的溶液依匹斯汀0.3克氯化鈉0.9克氯苄烷胺0.01毫克純水至100毫升。上述溶液適於以噴藥方式鼻內施藥，或與能夠產生具有優選大小分布為2至6微米的顆粒的氣溶膠的裝置相結合，以便肺部給藥。吸入劑的膠囊以微粉化形式(粒子大小介於2與6微米之間)使用的依匹斯汀通常添加有微粉化的載體物質(如乳糖)，並裝入硬明膠的膠囊中。為用於吸入，一般用於粉末吸入給藥的裝置都可以使用。每個膠囊含有0.2與20毫克之間的依匹斯汀，及0與40毫克的乳糖。吸入性氣溶膠依匹斯汀1份大豆卵磷脂0.2份推進劑氣體混合物至100份。該混合物最好裝入具有計量閥的氣溶膠容器，各次噴出量經測量是要供應0.5毫克劑量。對於所建議劑量範圍中的其它劑量則使用具有較大或較少有效成份量的適當製劑。軟膏組合物，克/100克軟膏依匹斯汀2濃鹽酸0.011焦亞硫酸鈉0.050等份量的鯨蠟醇和硬脂醇的混合物20白色凡士林5合成香檸檬油0.075蒸餾水至100以一般方法混合各成份以便製造乳劑。權利要求1.依匹斯汀在治療疼痛中的用途，它以其對映體、對映體混合物，或消旋體形式存在。2.根據權利要求1的依匹斯汀的用途，它用於治療偏頭痛，賓-霍頓綜合症，緊張性頭痛，肌肉痛，炎性疼痛或神經痛。3.以其消旋體或對映體形式存在的依匹斯汀在製造醫療性治療疼痛的藥物中的用途，它以游離態鹼或和藥理學上可接受的酸所形成的加成鹽的形式存在。4.根據權利要求3的以其消旋體或對映體形式的依匹斯汀的用途，它以游離態鹼或和藥理學上可接受的酸所形成的加成鹽形式而用於製造用於醫療性治療偏頭痛，賓-霍頓綜合症，緊張性頭痛，肌肉痛，炎性疼痛或神經痛的藥物。5.根據權利要求1或2的以其消旋體或其對映體形式存在的依匹斯汀的用途，它是和另外的鎮痛藥組合使用。6.根據權利要求5的以其消旋體或其對映體形式存在的依匹斯汀的用途，其特徵在於，結合所用的另外鎮痛劑為NSAID，5HT1D激動劑，多巴胺D2受體拮抗劑，麥角生物鹼，β-阻斷劑，鈣通道阻斷劑或神經激肽拮抗劑。7.根據權利要求6的用途，其特徵在於，該NSAID是異丁苯丙酸，美洛黃康，消炎痛或納普生。8.根據權利要求6的用途，其特徵在於，該5HT1D激動劑是舒馬坦，MK-462，納拉裡坦或311C。9.根據權利要求6的用途，其特徵在於，多巴胺D2受體拮抗劑是滅吐靈。10.根據權利要求6的用途，其特徵在於，麥角生物鹼是麥角胺，二氫麥角胺或麥角苄酯。11.根據權利要求6的用途，其特徵在於，該β-阻斷劑是心得安或甲氧乙心安。12.根據權利要求6的用途，其特徵在於，該鈣通道阻斷劑是氟苯桂嗪或樂美裡辛。13.根據權利要求6的用途，其特徵在於，組合用的鎮痛劑是阿斯匹靈，撲熱息痛，可樂亭。二氫麥角新鹼，多他利嗪，麥角乙脲，苯噻啶，丙戊酸，氨基他特靈，CP-122,288或UK116,044。全文摘要本發明是關於使用依匹斯汀作為治療疼痛,尤其是偏頭痛,賓－霍頓(Bing－Horton)綜合症,緊張性頭疼,肌肉痛,炎性疼痛或神經痛的藥物。文檔編號A61K31/404GK1202111SQ96198279公開日1998年12月16日申請日期1996年11月13日優先權日1995年11月14日發明者伯吉特·賈恩,克里斯多福·J·M·米德,米歇爾·派瑞特申請人:貝林格爾·英格海姆公司