一種高效合成麥氏酸的負載型固體酸催化劑及其製備方法與流程
2023-09-17 17:46:35 6
本發明涉及一種負載型固體酸催化劑，尤其是涉及一種高效合成麥氏酸的負載型固體酸催化劑及其製備方法。
背景技術：
：西他列汀，英文名稱sitagliptin，中文別名：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑並[4,3-a]吡嗪，其分子結構如(I)所示。西他列汀是一種安全、有效的治療2型糖尿病的藥物，有良好的耐受性和安全性，主要是通過抑制DPP-4對GLP-1和GIP的滅活以達到治療糖尿病的目的，而GLP-1是葡萄糖依賴性地刺激胰島素分泌以降低血糖的，故低血糖的發生率較低。與傳統的口服降糖藥物相比，低血糖、體重增加、胃腸耐受性差等不良反應的發生率較低。因此，該藥具有良好的市場前景。西他列汀具有很好的市場前景，因而其研究開發也受到了人們極大地重視，其中製備具有(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是技術關鍵所在，也是影響該產品工業化生產成本的最主要因數。目前文獻報導的合成路線較多，主要有以下二條：路線一：該路線(JMedChem,2005,141-151)以Schollkopf試劑(2S)-(+)-2,5-二氫-3,6-二甲基氧基-2-異丙基吡嗪為起始原料，經烴化，酯化，(Boc)2O保護氨基，脂基水解，Arndt-Eistert反應得到叔丁氧羰基保護的目標產物(>99％ee)。此路線是第一代合成路線，是克量級合成方法。但路線中用到昂貴的試劑，生產成本高。路線二：該路線(WO2004085661)以2,4,5-三氟苯乙酸為起始原料，經氯代，縮合，開環，引入手性試劑，還原雙鍵，脫手性試劑，水解，得到目標產物。對比二條路線可看出，路線一用到了昂貴的手性輔基Schollkopf試劑，反應條件相對苛刻，需要-78℃，所用的試劑比較危險，中間產物的精製需要經過柱層析分離，不太適宜當前工業化生產條件。路線二使用麥氏酸(2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮)來代替昂貴的Schollkopf試劑，來引入手性胺基的方法，即將手性胺的手性轉移到酮，形成新的手性胺，反應方法簡單，只要通過簡單的重結晶就能拿到產物，收率在95％以上，大大降低了成本。因此高質量的麥氏酸是路線二實施的關鍵，常見製備麥氏酸的方法主要是在硫酸催化下丙二酸與丙酮在乙酸酐中發生縮合反應，生出麥氏酸和二分子羧酸，但這些方法存在的問題主要有純度不高、後處理麻煩、需要大量的硫酸、會產生大量的廢水、腐蝕設備。技術實現要素：為了克服現有技術存在的不足，本發明提供了一種高效合成麥氏酸的負載型固體酸催化劑及其製備方法。一種高效合成麥氏酸的負載型固體酸催化劑，其結構式如(I)所示：作為優選，負載型固體酸催化劑在製備西他列汀中間體麥氏酸中的應用，其方法為：在反應釜中加入醋酸酐和丙二酸後開啟攪拌，加入上述製備得到的負載型固體酸催化劑，冷卻至-5～10℃，攪拌8～24h後，滴加丙酮，HPLC監測反應，製備得到麥氏酸。反應路線如下：作為優選，冷卻至10℃，攪拌時間為12h。本發明還提供了一種上述負載型固體酸催化劑的製備方法，包括下述步驟：(1)MCM-41和巰丙基三甲氧基矽烷反應製備得到結構式如(II)所示的MCM-41負載的催化劑；(2)在氧化劑和酸性條件中，加入MCM-41負載的催化劑，20℃～80℃溫度下攪拌至反應完全後，經過濾、洗滌、乾燥得產物。本發明步驟(1)中羥基與三甲氧基矽烷易製備，重點在於優化得到結構式如(I)所示負載型固體酸催化劑的製備方法，具體的以氧化劑，和強酸反應得到，其反應路線如下：本發明所涉及到的試劑的純度級別為化學純(CP)以上，MCM-41和巰丙基三甲氧基矽烷購自百靈威科技有限公司。作為優選，所述MCM-41負載的催化劑、氧化劑、酸的質量比為1∶1～2：1～3。作為優選，所述氧化劑為雙氧水、過氧化叔丁醇、過氧化氫異丙基、或其相應的液體氧化劑。作為優選，所述酸為下列之一：硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸。作為優選，所述氧化劑為雙氧水，酸為硫酸，反應溫度為30～45℃。作為優選，所述MCM-41負載的催化劑、氧化劑、酸的質量比為1：2∶2。作為優選，步驟(2)具體為：在雙氧水中，加入MCM-41負載的催化劑、硫酸，40℃溫度下攪拌8小時；然後過濾，用水洗滌3次，於真空乾燥箱110℃烘10小時得產物；其中，所述MCM-41負載的催化劑、雙氧水、硫酸的質量比為1：2：2。本發明的有益效果在於：(1)本發明原料來源廣，價格較低廉，反應條件溫和，收率高；(2)催化劑活性高、穩定性、活性組分分散度高、使用壽命長，可重複使用多次，流程短，操作簡單，反應容易控制，設備要求簡單；(3)與其他工藝相比，得到的麥氏酸純度很高，水分更少，易保存。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明所要保護的範圍並不限於此。製備負載型固體酸催化劑，包括下述步驟：(1)MCM-41和巰丙基三甲氧基矽烷反應製備得到結構式如(II)所示的MCM-41負載的催化劑；(2)在氧化劑和酸性條件中，加入MCM-41負載的催化劑，20℃～80℃溫度下攪拌至反應完全後，經過濾、洗滌、乾燥得產物，結構式如(I)所示，合成路線如下：本發明步驟(1)中羥基與三甲氧基矽烷易製備，重點在於優化得到結構式如(I)所示負載型固體酸催化劑的製備方法，步驟(2)具體為：在氧化劑中，加入MCM-41負載的催化劑、酸，30～45℃溫度下攪拌8小時；然後過濾，用水洗滌3次，於真空乾燥箱110℃烘10小時得產物；其中，氧化劑為下列之一：過氧化叔丁醇、雙氧水、過氧化氫異丙基，酸為下列之一：磷酸、硫酸、硝酸、鹽酸；所述MCM-41負載的催化劑、氧化劑、酸的質量比為1：2：2。不同條件下製備負載型固體酸催化劑的各實施例及收率如表1所示：表1實施例酸氧化劑溫度(℃)時間(h)收率(％)實施例1磷酸過氧化叔丁醇40870.5實施例2磷酸雙氧水40886.2實施例3磷酸過氧化氫異丙基40865.2實施例4硫酸雙氧水40897.3實施例5硝酸雙氧水40890.0實施例6鹽酸雙氧水40882.3實施例7硫酸雙氧水30895.7實施例8硫酸雙氧水35896.5實施例9硫酸雙氧水45897.0綜上得到反應效果最好的是實施例4，在這個條件下製備得到負載型固體酸催化劑的收率可以達到97.3％。麥氏酸的製備(a)在雙氧水中，加入MCM-41負載的催化劑、硫酸，40℃溫度下攪拌8小時；然後過濾，用水洗滌3次，於真空乾燥箱110℃烘10小時得負載型固體酸催化劑，備用；其中，所述MCM-41負載的催化劑、雙氧水、硫酸的質量比為1：1～2：1～2.5；(b)反應釜中加入醋酸酐和丙二酸後開啟攪拌，加入負載型催化劑，冷卻至-5～10℃，攪拌8～24h後，滴加丙酮，HPLC監測反應，製備得到麥氏酸。不同條件下製備麥氏酸的各實施例及收率如表2所示：表2綜上得到反應效果最好的是實施例12，在這個條件下製備得到麥氏酸的收率可以達到99.2％。另外在此催化條件下，負載型固體酸催化劑還可以循環使用5次，催化效果沒有明顯下降，具體如表3所示：表3序號循環次數麥氏酸收率(％)1第一次99.02第二次98.53第三次97.04第四次97.05第五次96.0最後，還需要注意的事，以上列舉的僅是本發明的若干個具體實施例。顯然，本發明不限於以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術人員能從本發明公開的內容直接導出或聯想到的所有變形，均應認為是本發明的保護範圍。當前第1頁1 2 3