酒石酸阿福特羅的精製方法與流程

2023-09-14 21:17:25

本發明屬於藥物化學領域。

背景技術：

酒石酸阿福特羅是（r,r）阿福特羅l-酒石酸鹽，其化學名稱為n-[2-羥基-5-[(1r)-1-羥基-2-[[(1r)-2(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]-甲醯胺，（2r,3r）-2,3二羥基丁二酸鹽（1：1鹽），並由式（1）代表：

。

酒石酸阿福特羅是由美國sepracor公司研製開發，於2007年4月在美國成功上市，其商品名為brovana。酒石酸阿福特羅適用於慢性阻塞性肺疾病（copd）患者支氣管收縮的長期維持治療。

本品為一種選擇性長效β2受體激動劑，可激活體內腺苷酸環化酶，該酶能使三磷酸腺苷(atp)轉化為3』-5』-環磷腺苷（camp），細胞內camp量增加可鬆弛支氣管平滑肌，並能減少過敏性介質從細胞，特別是肥大細胞中釋放。

酒石酸阿福特羅中的精製方法通常選擇水和有機溶劑的混合溶劑，然而根據實驗結果和專利us6472563公開的重結晶結果來看，在高溫下，水會引起酒石酸阿福特羅部分結構水解而導致雜質增加，該雜質為雜質a，其結構：

。

技術實現要素：

本發明旨在提供酒石酸阿福特羅的精製方法，所要解決的技術問題是降低降解雜質a的含量，有效提高酒石酸阿福特羅的純度。

本發明有效控制酒石酸阿福特羅雜質a降解的精製方法如下：先將異丙醇和水的混合溶劑加熱至50~80℃，停止加熱，降至一定溫度後加入酒石酸阿福特羅粗品，粗品溶解，得到橙黃色濾液，濾液降溫析晶，過濾，於35±5℃下常壓乾燥，得到的固體再經過上述過程精製一次，得到雜質a≤0.1%，且有關合格的成品酒石酸阿福特。

所述異丙醇和水的混合溶劑的範圍為40：60~60：40（v/v）。

所述酒石酸阿福特羅粗品和混合溶劑的質量體積比為：1g：5~15ml。

所述酒石酸阿福特羅粗品待混合液溫度降至65℃±5℃時加入。

所述濾液降溫析晶的溫度降至-10~10℃。

表1酒石酸阿福特羅精製前後雜質比較

與現有的技術相比，本發明的有益效果是：本發明最大限度的減少了酒石酸阿福特羅在高溫水溶液中的保留時間，能夠有效地遏制主成分水解為雜質a，製得酒石酸阿福特羅純度在99.60%以上（hplc檢測），雜質a小於0.3%，且每個雜質峰均小於0.1%。

具體實施方式

下面結合具體實施例對

本技術：
作進一步的說明，但本申請的保護範圍並不局限於此。

實施例1：酒石酸阿福特羅粗品製備

將74.5g的n-（5-（（r）-2-（苄基（（r）-1-（4-甲氧基苯基）丙-2-基）氨基）-1-羥基乙基）-2-（苄氧基）苯基）甲醯胺溶於800ml的乙醇中，通入氮氣，加入5.0g10%的鈀碳，改通入氫氣；24h後，抽濾除去鈀碳，濾液於40℃下減壓濃縮，殘餘物再用540ml的異丙醇溶解，加入19.0g的l-(-)-酒石酸，攪拌，並加熱至回流，待有大量固體析出，停止加熱，冷卻至10℃±5℃析晶，，抽濾，得到類白色濾餅，於40℃下鼓風乾燥12h，取出稱重50.5g，摩爾收率為78.9%，hplc純度為93.83%，雜質a為0.69%。

實施例12：酒石酸阿福特羅精製品製備

將300ml的異丙醇和300ml的水混合併倒入1l的三口瓶中，開啟加熱和攪拌，待混合液溫度升至80℃，停止加熱，降溫至70℃後，快速加入酒石酸阿福特羅粗品，攪拌溶解，得到橙黃色濾液，濾液降至室溫後，轉移到冰浴，於5℃±5℃下析晶。過濾，濾餅於35±5℃下常壓乾燥，得到的固體再經過上述過程精製一次，得到25.3g的成品，摩爾收率為50.0%，hplc純度為99.67%，雜質a為0.14%。