一種酮衍生的n-烷基亞胺的不對稱催化氫化方法

2023-09-17 03:15:05 3

專利名稱：一種酮衍生的n-烷基亞胺的不對稱催化氫化方法
技術領域：
本發明涉及亞胺類化合物的不對稱催化氫化反應的方法，特別是涉及一種酮衍生的N-烷基亞胺的不對稱催化氫化方法。
背景技術：
高對映選擇性手性化合物的不對稱高效合成，在化工、農業、畜牧及醫藥各領域 中日益受到普遍關注，尤其在製藥行業，手性藥物的研發、生產和銷售已成為全球醫藥工 業發展的主流(A. M. Rouhi, "ChiralchemistryChem. Eng. News 2004，82，47)。而不對 稱催化氫化是高效製備手性化合物的主要方法之一。不對稱催化氫化反應是指在手性 催化劑(一般為手性配體與過渡金屬形成的配合物，X. Zhang, "New ChiralPhosphorus Ligands for Enantioselective Hydrogenation，，，Chem. Rev. 2003,103, 3029)的作用下， 氫氣對不飽和前手性化合物(稱為底物)中不飽和鍵的加成反應，生成手性產物。不飽和 前手性化合物一般包括前手性烯烴(C = C)、酮(C = 0)、亞胺(C = N)等化合物。不對 稱催化氫化反應因使用價廉易得的氫氣，對環境的汙染小，手性產物又具有高的對映選擇 性，所以受到工業界的普遍重視。早在上世紀70年代，美國孟山都公司就利用不對稱催 化氫化技術成功開發了治療帕金森病的L-多巴的工業化生產(H.U.BlaSer，F. Spindler, Μ. Studer,"Enantioselective catalysis in fine chemicals production",Appl. Catal. A :General 2001,221,119；W. S. Knowles, "Application of Organometallic Catalysis to the Commercial Production of L-D0PA", J. Chem. Educ. 1986,63,222 ；W. S. Knowles, "Asymmetric hydrogenations", Adv. Synth. Catal. 2003,345,3)。亞胺(含有C = N雙鍵)類化合物的不對稱催化氫化反應是製備手性胺類衍生 白勺MMig白勺 (T. C. Nugent， Chiral Amine Synthesis :Methods, Developments and Applications (Ed. :T. C. Nugent)，Wiley-VCH，Weinheim，2010)。許多生物活性化合物和手 性藥物的骨架結構中都含有手性胺基元，例如式I中(1S，4S)-sertraline (W. M. Welch， A. R. Kraska，R. Sarges, B. K. Koe, 」Nontricyclic antidepressant agents dedrivedfrom cis-and trans-l-amino-4_aryltetralins，，，J. Med. Chem. 1984，27，1508)是一種有 效的抗抑鬱藥物，化合物 Cinacalcet (0. R. Thiel, C. Bernard, W. Tormos, A. Brewin, S. Hirotani，K. Murakami, K. Saito，R. D. Larsen,Μ. J. Martinelli，P. J. Reider，「Practical synthesis of the calcimimetic agent，cinacalcet，，，Tetrahedron Lett· 2008，49，13) 禾口 NPS—586 (A. Kessler, H. Faure, C. Petrel，D. Rognan, M. Cesario，M. Ruat, P. Dauban, R. H. Dodd，"N1-Benzoyl-N2-[1- (1-naphthyl) ethyl]-trans-l，2-diaminocyclohexanes Development of4-Chlorophenylcarboxamide(Calhex 231)as a New Calcium Sensing Receptor Ligand Demonstrating PotentCalcilytic Activity，，，J. Med. Chem. 2006，49， 5119)均可調節血鈣的含量，用於治療骨質疏鬆。雖然亞胺的不對稱催化氫化反應已經得 到廣泛、深入的研究，並被公認為合成光學純手性胺類化合物的最佳方法，但與前手性烯烴 和酮類化合物的不對稱催化氫化相比，亞胺類化合物因其順反異構體的存在、較差的化學穩定性、以及胺類雜質和產物對催化劑存在的可能毒化作用，使得此類前手性化合物的不 對稱催化氫化反應還缺乏系統的研究。在現有亞胺類底物的不對稱催化氫化反應的報導 中，尤其是酮衍生的N-烷基亞胺的不對稱氫化，只有少數過渡金屬與手性配體形成的手性 金屬催化劑能夠催化此類反應。其中所使用的手性配體大部分為含膦手性配體，而且亞胺 不對稱催化氫化反應的對映選擇性和催化效率還相對較低(C. N. Thomas, Ε. -S. Mohamed, 「Chiral Amine Synthesis-Recent Developments and Trends for Enamide Reduction, ReductiveAmination, and Imine Reduction，，, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 753)。最近，中 國科學院上海有機所的丁奎嶺小組以銥金屬手性P-N配合物作為催化劑，實現了一系列酮 衍生的N-烷基亞胺的高對映選擇性的不對稱催化氫化，13種N-烷基亞胺氫化產物的對映 體過量都在89% -98%之間，是迄今文獻報導中最高的(Z. Han, Z. Wang，X. Zhang, K. Ding, 「Spiro[4,4]-1,6-nonadiene-Based Phosphine-Oxazoline Ligands for Iridium-Cata IyzedEnantioselective Hydrogenation of Ketimines", Angew. Chem. Int. Ed. 2009,48, 5345)。亞胺不對稱催化氫化已成功應用於大規模的工業化生產，其中，最成功的工業化實 例是Syngenta公司成功開發的手性除草劑(S)-metolachlor的工業化生產(H_U Blaser, 「The Chiral Switch of(S)-Metolachlor :A Personal Account of anlndustrial Odyssey in Asymmetric Catalysis」，Adv. Synth. Catal. 2002，344，17)。他們採用銥-手性雙膦配 體催化劑(Ir-xyliphos)催化亞胺關鍵中間體的不對稱氫化反應作為關鍵技術，高效(轉 化數TON達到2，000，000，轉化頻率TOF達到400，OOOtT1)、高選擇性地以10，000噸/年的 產量實現了目前已知的規模最大的不對稱催化氫化過程。另外，日本Daiichi公司和陶氏 化學(Dowpharma)也分別通過亞胺的不對稱催化氫化關鍵技術成功實現了廣普抗菌藥物 左氟沙星((S)-levofloxacin)和治療阿爾茨海默氏症藥物(S)-18986的工業化生產。在不對稱催化氫化的研究中，除手性膦配體之外，非膦手性配體(如手性胺類配 體和手性氨基醇類配體)也是一類十分重要的配體，而且比手性膦配體穩定性高、合成簡 單、價格相對便宜。目前，手性胺配體，尤其是手性二胺配體已廣泛應用於多種不對稱反應 中，比如轉移氫化反應、Mukaiyama羥醛縮合反應、Michael加成反應、Sharpless雙羥基化
反應、醇的醯化、烯醇負離子的質子化、共軛加成反應、
權利要求
1.一種酮衍生的N-烷基亞胺進行不對稱催化氫化反應的方法，包括如下步驟在手性 催化劑存在的條件下，以氫氣對酮衍生的N-烷基亞胺進行加成反應，得到手性胺產物；其 特徵在於所述手性催化劑為式III結構通式所示化合物；
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述式III結構通式中，所述含有單磺醯 取代基的手性二胺Ll為(R，R)-N-單磺醯-1，2-二芳基乙二胺、(S，S)-N-單磺醯-1，2-二芳 基乙二胺、(R，R) -N-單磺醯-1，2-環己二胺、(S，S) -N-單磺醯-1，2-環己二胺、(R，R) -N-單 磺醯-1-取代吡咯_3，4- 二胺、(S，S) -N-單磺醯-1-取代吡咯-3，4- 二胺、(R) -N-單磺 醯_2，2，- 二氨基_1，1，-聯萘或(S)-N-單磺醯_2，2，- 二氨基_1，1，-聯萘；所述L2S η6-苯配位基、η6-1，4-二甲基苯配位基、η6-1_甲基-4-異丙基苯配位基、 η6-1，3，5，_三甲基苯配位基、η6-1，2，3，4，5_五甲基苯配位基、η6_1，2，3，4，5，6_六甲基 苯配位基或n5-茂配位基或n5-五甲基茂配位基；所述四芳基硼負離子中，所述芳基為苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述式III所示手性催化劑為式VIIIa所 示由(R，R) -N-單磺醯-二芳基乙二胺與過渡金屬銥、釕或銠形成的配合物或式Vinb所示 由(S，幻-N-單磺醯-二芳基乙二胺與過渡金屬銥、釕或銠形成的配合物，
4.根據權利要求1-3任一所述的方法，其特徵在於所述式IX所示2，2』-聯芳基磷 酸負離子為(R)_2，2』_聯二萘磷酸負離子、(S)-2，2』_聯二萘磷酸負離子、消旋體(士)-2， 2』-聯二萘磷酸負離子、含有取代基的(R)_2，2』_聯二萘磷酸負離子、含有取代基的(S)-2， 2』 -聯二萘磷酸負離子、含有取代基的消旋體(士)_2，2』 -聯二萘磷酸負離子、(R)-8H-2， 2，-聯二萘磷酸負離子、(S)-8H-2，2，-聯二萘磷酸負離子、消旋體(士)-8H-2，2，-聯二 萘磷酸負離子、含有取代基的(R)-8H-2，2』 -聯二萘磷酸負離子、含有取代基的(S)-8H-2， 2』 -聯二萘磷酸負離子、含有取代基的消旋體(士)-8H-2，2』 -聯二萘磷酸負離子、2，2』 -聯 苯磷酸負離子或含有取代基的2，2』-聯苯磷酸負離子；所述含有取代基的(R)-2，2』-聯二 萘磷酸負離子、含有取代基的(S)_2，2』_聯二萘磷酸負離子、含有取代基的消旋體(士)-2， 2』 -聯二萘磷酸負離子、含有取代基的(R)_8H-2，2』 -聯二萘磷酸負離子、含有取代基的 (S)-8H-2，2』 -聯二萘磷酸負離子、含有取代基的消旋體(士)-8H-2，2』 -聯二萘磷酸負離 子和含有取代基的2，2』 -聯苯磷酸負離子中，所述取代基均選自甲基、異丙基、叔丁基、甲 氧基、三氟甲基、苯基、含有取代基的苯基、萘基和含有取代基的萘基中的至少一種，所述含 有取代基的苯基和含有取代基的萘基中的取代基均選自甲基、異丙基、叔丁基、氟、氯、甲氧 基、三氟甲基、羥基、乙醯氨基、苯基、3，5_ 二(三氟甲基)苯基和3，5_ 二(異丙基)苯基中 的至少一種。
5.根據權利要求1-4任一所述的方法，其特徵在於所述式IX所示2，2』-聯芳基磷酸 負離子為2，2』-聯苯磷酸負離子、3，3』-位含有取代基的2，2』-聯苯磷酸負離子、3，3』-位 含有取代基的(R) _2，2』-聯二萘磷酸負離子、3，3』-位含有取代基的(S)-2，2』-聯二萘磷 酸負離子、3，3』 -位含有取代基的(R)-8H-2，2』 -聯二萘磷酸負離子或3，3』 -位含有取代 基的(S)-8H-2，2』 -聯二萘磷酸負離子；所述3，3』 -位含有取代基的2，2』 -聯苯磷酸負離子、3，3』 -位含有取代基的(R) _2，2』 -聯二萘磷酸負離子、3，3』 -位含有取代基的(S)-2， 2』 -聯二萘磷酸負離子、3，3』 -位含有取代基的(R)-8H-2，2』 -聯二萘磷酸負離子和3， 3』-位含有取代基的(Q-8H-2，2』-聯二萘磷酸負離子中，所述取代基均選自苯基、萘基、烷 基取代的苯基、烷基取代的萘基、甲氧基取代的苯基和甲氧基取代的萘基中的至少一種，所 述烷基取代的苯基和烷基取代的萘基中，所述烷基均為甲基、異丙基或叔丁基。
6.根據權利要求1-5任一所述的方法，其特徵在於所述酮衍生的N-烷基亞胺為式X 所示非環N-烷基亞胺或式XI所示環外N-烷基亞胺；
7.根據權利要求1-6任一所述的方法，其特徵在於所述酮衍生的N-烷基亞胺進行不 對稱催化氫化反應的方法，還包括如下步驟在所述加成反應進行之前，向反應體系中加入 添加劑；所述添加劑選自二碳酸二乙酯和二碳酸二叔丁酯中的一種，優選二碳酸二叔丁酯； 所述添加劑與所述酮衍生的N-烷基亞胺的摩爾比為0 1 5 1，優選0 1 2 1， 所述添加劑的摩爾用量不為0。
8.根據權利要求1-7任一所述的方法，其特徵在於所述加成反應是在有機溶劑存在 的條件下進行的；所述有機溶劑為單一有機溶劑或混合有機溶劑；所述單一有機溶劑為二 氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙醚、二氧六 環、丙酮或碳原子數為1-10的一元醇；所述混合有機溶劑由氯代烷基溶劑與碳原子數為 1-10的一元醇組成，其中，所述氯代烷基溶劑選自二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷和氯仿中的至 少一種。
9.根據權利要求1-8任一所述的方法，其特徵在於所述酮衍生的N-烷基亞胺與所述 手性催化劑的摩爾比為10-5000 1，優選50-2000 1。
10.根據權利要求1-9任一所述的方法，其特徵在於所述加成反應步驟中，溫度 為-10-100°c，優選0-60°C，壓力為Ι-lOOatm，優選5_60atm，時間為1-72小時，優選6-24 小時。
全文摘要
本發明公開了一種酮衍生的N-烷基亞胺進行不對稱催化氫化反應的方法。本發明方法是以手性二胺配體和過渡金屬形成的手性催化劑對酮衍生的N-烷基亞胺進行催化氫化反應，高產率、高對映選擇性地得到手性胺產物。對於非環N-烷基亞胺類底物，氫化得到的手性胺產物的對映體過量可達到98％ee；對於環外N-烷基亞胺類底物，氫化得到的手性胺產物的對映體過量可達到＞99％ee。本發明方法不僅實現了酮衍生的N-烷基亞胺的高對映選擇性的不對稱催化氫化，所得到的手性胺產物為重要的醫藥、材料中間體，具有重要的實際應用前景。
文檔編號C07D333/20GK102050688SQ20101057730
公開日2011年5月11日 申請日期2010年12月7日 優先權日2010年12月7日
發明者何豔梅, 範青華, 陳飛 申請人:中國科學院化學研究所