基於易吸溼性輔料的固體製劑的製作方法
2023-09-17 05:32:45
專利名稱：基於易吸溼性輔料的固體製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及的是一種藥物製備技術領域的製劑，具體是一種基於易吸溼性輔料的 固體製劑。
背景技術：
藥物製劑的基本要求應該是安全、有效、穩定。穩定性係指藥物在體外的穩定性。 藥物若分解變質，不僅可使藥效降低，有些藥物甚至產生毒副作用，故藥物製劑穩定性對保 證製劑安全有效是非常重要的。藥物由於化學結構的不同，其降解反應也不一樣，水解和氧 化是藥物降解的兩個主要途徑。其他如異構化、聚合、脫羧等反應在某些藥物中也有發生。水解是藥物降解的主要途徑，屬於這類降解的藥物主要包括酯類(包括內酯)、醯 胺類(包括內醯胺)等。鹽酸普魯卡因、乙醯水楊酸、鹽酸丁卡因、普魯本辛、硫酸阿託品的 水解屬於酯類藥物的水解；辛伐他汀、硝酸毛果芸香鹼的水解屬於內酯的水解，這類藥物由 於酯分子中的氧負電性比碳大，故醯基被極化，親核性試劑0H_反應，使反應發生。巴比妥類、對乙醯氨基酚的水解屬於醯胺類藥物的水解，這類藥物水解後生成酸 和胺。固體製劑作為藥物製劑的一種又有其特點系統不均勻性，如片劑、膠囊劑，每片 之間含量不完全相同，因而分析結果難以重現；這些劑型又是多相系統，常包括氣相(空氣 和水)、液相(吸附的水分)和固相，當進行實驗時，這些相的組成和狀態都能夠發生變化。 特別是水分的存在，對實驗造成很大的困難，因水分對穩定性影響很大。這些特點對於含易 水解藥物固體製劑的穩定性來說更為不利。經對現有技術文獻的檢索發現，中國專利公告號為CN1951501A，公告日為2006年 9月29日，記載了一種「可防止水解的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物」，該技術包括活性成分鹽 酸甲氯芬酯、藥用輔料、潤滑劑以及穩定劑，該穩定劑能夠使藥物保持弱酸性。但是上述防 止鹽酸甲氯芬酯水解的方法若推廣至其它固體製劑則存在以下問題在酸性條件，某些藥 物水解會加速，因為酸對於水解具有催化作用，就起不到防止固體製劑中易水解藥物水解 的作用。中國專利公告號為CN 1994296A，公告日為2007年7月11日，專利名稱為一種 含有辛伐他汀的藥物製劑，該專利提及如下內容一種含有辛伐他汀的藥物製劑，通過添加 佔製劑總量9 %-12 %的有機酸作為酸性pH調節劑，可使藥物製劑水溶液的pH較佳地處於 2. 5-3. 2範圍。通過同抗氧劑等其它輔料合併應用可有效抑制辛伐他汀的氧化過程，製得穩 定性較現有製劑更佳的藥物製劑。但是上述辛伐他汀製劑的製備仍存在至少三點不足① 沒有考慮藥物由於水解而引起的含量下降；②採用的是溼法制粒、壓片工藝，該工藝主要需 參與制粒、烘乾，而辛伐他汀原料對熱不穩定，採用該工藝會引起含量下降；③在制粒過程 中大量使用了有機溶劑，有機溶劑的揮發可能對藥物的穩定性產生影響。
發明內容
本發明針對現有技術存在的上述不足，提供一種基於易吸溼性輔料的固體製劑，利用添加易吸溼性輔料的方法可以解決這一問題，減少易吸溼性藥物與水分的接觸，從而 降低固體製劑中易水解藥物的水解。本發明是通過以下技術方案實現的，本發明的組分及含量為活性成分1 10%、 易吸溼性輔料0. 1 60%、抗氧劑0. 1 2.0%、賦形劑40 75%、崩解劑2 10%、粘合 劑1 10%和潤滑劑0. 5 3%。所述的活性成分包括鹽酸普魯卡因、乙醯水楊酸、鹽酸丁卡因、辛伐他汀、普魯本 辛、硫酸阿託品、氯黴素、青黴素、巴比妥、對乙醯氨基酚、維生素B或安定等。所述的易吸溼性輔料為甘露醇、山梨醇、交聯羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素 鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、海藻酸鈉或檸檬酸中的 一種或多種；優選山梨醇、交聯羧甲基纖維素鈉或檸檬酸中的一種或多種。所述的賦形劑為乳糖、白糖、麥芽糖、甘露醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、玉米澱粉、大米澱 粉、小麥澱粉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、滑石、輕質矽酸酐或磷酸鈣中的一種或其組合；優選出選自 糖、澱粉、纖維素、乳糖、白糖、玉米澱粉、結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素 或低取代度羥丙基纖維素中的一種或其組合。所述的崩解劑為結晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基 纖維素、羥丙基纖維素鈣、玉米澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、羥丙基澱粉、羥甲基澱粉鈉 或交聯聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其組合。所述的粘合劑為甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、結晶纖維、α化澱粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈澱粉、糊精、阿拉伯膠 或明膠中的一種或其組合。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬化油、蔗糖脂肪酸酯或聚乙二醇中的一種 或其組合。所述的固體製劑為片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。本劑量條件下添加易吸溼性輔料中的一種或幾種對固體製劑中易吸溼性藥物能 產生明顯的保護作用，使固體製劑中易吸溼性藥物的水解明顯降低。
具體實施例方式下面對本發明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發明技術方案為前提下進行 實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護範圍不限於下述的實施 例。實施例1本實施例組分及其質量百分比為辛伐他汀5%、ΒΗΑ0. 5%、乳糖60. 5%、微晶纖 維素28%、交聯羧甲基纖維素鈉5%以及硬脂酸鎂1%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實施例製備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖採用倍研法混合均勻，並過60目篩得 到混合料①；(2)然後稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然後加入上述混合料①採用倍
4研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，並過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩餘的乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉於混合機中混合 均勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，壓製成片。實施例2本實施例組分及其質量百分比為辛伐他汀5. 1%, ΒΗΑ0. 3%、乳糖59. 7%、微晶 纖維素30. 8%、山梨醇5. 2%以及硬脂酸鎂0. 9%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實施例製備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖採用倍研法混合均勻，並過60目篩得 到混合料①；(2)然後稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然後加入上述混合料①採用倍 研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，並過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩餘的乳糖、微晶纖維素、山梨醇於混合機中混合均勻，再加入 硬脂酸鎂混合均勻，壓製成片。實施例3本實施例組分及其質量百分比為辛伐他汀4. 8%、ΒΗΑ0. 4%、乳糖58. 6%、微晶 纖維素30%、微晶纖維素30%、檸檬酸5. 2%以及硬脂酸鎂1%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實施例製備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖採用倍研法混合均勻，並過60目篩得 到混合料①；(2)然後稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然後加入上述混合料①採用倍 研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，並過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩餘的乳糖、微晶纖維素、檸檬酸於混合機中混合均勻，再加入 硬脂酸鎂混合均勻，壓製成片。實施例4本實施例組分及其質量百分比為辛伐他汀4. 9%、ΒΗΑ0. 5%、乳糖58. 5%、微晶 纖維素25. 1 %、檸檬酸2%、山梨醇8%以及硬脂酸鎂1 %。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實施例製備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖採用倍研法混合均勻，並過60目篩得 到混合料①；(2)然後稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然後加入上述混合料①採用倍
5研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，並過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩餘的乳糖、微晶纖維素、檸檬酸及山梨醇於混合機中混合均 勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，壓製成片。實施例5本實施例組分及其質量百分比為辛伐他汀5. 1%, ΒΗΑ0. 3%、乳糖60. 3%、微晶 纖維素25 %、交聯羧甲基纖維素鈉5. 1 %、山梨醇3. 3 %以及硬脂酸鎂0.9%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實施例製備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖採用倍研法混合均勻，並過60目篩得 到混合料①；(2)然後稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然後加入上述混合料①採用倍 研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，並過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩餘的乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及山梨醇於混合 機中混合均勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，壓製成片。比較例本實施例組分及其質量百分比為辛伐他汀5%、ΒΗΑ0. 5%、乳糖65. 5%、微晶纖 維素28%以及硬脂酸鎂1%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實施例製備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖採用倍研法混合均勻，並過60目篩得 到混合料①；(2)然後稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然後加入上述混合料①採用倍 研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，並過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩餘的乳糖、微晶纖維素於混合機中混合均勻，再加入硬脂酸鎂 混合均勻，壓製成片。試驗例取實施例1、2、4及比較例1中的的辛伐他汀片，至於稱量瓶中，將稱量瓶放置在幹 燥器內，在25°C相對溼度90 士 1 %條件下放置十天，在第1天、5天、10天採用高效液相色譜 法分別檢測辛伐他汀片劑中辛伐他汀水解產物辛伐他汀酸的含量。(1)在實驗第1天和第5天，實施例1、2、4的辛伐他汀片劑與比較例1相比辛伐他 汀水解產物辛伐他汀酸含量差別很小(< 0. 05% )；(2)在第10天實施例1、2、4的辛伐他汀片劑與比較例1相比，辛伐他汀酸含量明 顯降低，特別是實施例4和2的辛伐他汀片劑中辛伐他汀酸的含量與比較例1中辛伐他汀酸的含量相比降低了 25%和29%，實施例1的辛伐他汀片劑中辛伐他汀酸含量與比較例1 中辛伐他汀酸含量相比降低了 10%。 通過試驗實施例1說明在本發明方法劑量條件下添加易吸溼性輔料中的一種或 幾種對固體製劑中易吸溼性藥物能產生明顯的保護作用，使固體製劑中易吸溼性藥物的水 解明顯降低。
權利要求
一種基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵在於，其組分及含量為活性成分1～10％、易吸溼性輔料0.1～60％、抗氧劑0.1～2.0％、賦形劑40～75％、崩解劑2～10％、粘合劑1～10％和潤滑劑0.5～3％。
2.根據權利要求1所述的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵是，所述的活性成分 包括鹽酸普魯卡因、乙醯水楊酸、鹽酸丁卡因、辛伐他汀、普魯本辛、硫酸阿託品、氯黴素、 青黴素、巴比妥、對乙醯氨基酚、維生素B或安定。
3.根據權利要求1所述的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵是，所述的易吸溼性 輔料為甘露醇、山梨醇、交聯羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低 取代羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、海藻酸鈉或檸檬酸中的一種或多種。
4.根據權利要求1或3所述的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵是，所述的易吸溼 性輔料為山梨醇、交聯羧甲基纖維素鈉或檸檬酸中的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵是，所述的賦形劑為 乳糖、白糖、麥芽糖、甘露醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、玉米澱粉、大米澱粉、小麥澱粉、微晶纖維 素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈣、滑石、輕質矽酸酐或磷酸鈣中的一種或其組合。
6.根據權利要求1或5所述的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵是，所述的賦形劑 為糖、澱粉、纖維素、乳糖、白糖、玉米澱粉、結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維 素或低取代度羥丙基纖維素中的一種或其組合。
7.根據權利要求1所述的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵是，所述的崩解劑為 結晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素鈣、 玉米澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、羥丙基澱粉、羥甲基澱粉鈉或交聯聚乙烯吡咯烷酮中 的一種或其組合。
8.根據權利要求1所述的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵是，所述的粘合劑為 甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維、 α化澱粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈澱粉、糊精、阿拉伯膠或明膠中的一種或其組I=I O
9.根據權利要求1所述的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵是，所述的潤滑劑為 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬化油、蔗糖脂肪酸酯或聚乙二醇中的一種或其組合。
10.根據權利要求1所述的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其特徵是，所述的固體製劑 為片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。
全文摘要
一種藥物製備技術領域的基於易吸溼性輔料的固體製劑，其組分及含量為活性成分1～10％、易吸溼性輔料0.1～60％、抗氧劑0.1～2.0％、賦形劑40～75％、崩解劑2～10％、粘合劑1～10％和潤滑劑0.5～3％。本發明利用添加易吸溼性輔料的方法可以解決這一問題，減少易吸溼性藥物與水分的接觸，從而降低固體製劑中易水解藥物的水解。
文檔編號A61K47/12GK101978953SQ201010501550
公開日2011年2月23日 申請日期2010年10月11日 優先權日2010年10月11日
發明者沈園園, 郭冬薇, 郭聖榮, 陳偉巒 申請人:上海交通大學