一種烯丙孕素的製備方法與流程
2023-09-16 17:05:55
本發明屬於化學合成領域，尤其涉及一種烯丙孕素的製備方法。
背景技術：
烯丙孕素(Altrenogest)，又稱四烯雌酮，是一種孕激素。結構上與獸用藥類固醇群勃龍有關，是一種合成的trienic C21甾類孕激素，屬於19-去甲睪丸素類。它是具有口服活性的促孕激素。與所有類固醇一樣，烯丙孕素可通過自身脂溶性滲透入靶細胞中然後與特定受體結合來發揮作用，類似於天然孕酮的作用模式來抑制促性腺激素的釋放，可作為家畜同期發情的藥物。
FR518319670724中公開了烯丙孕素的合成路線，主要分為四步。
第一步：分別稱取群勃龍3.62g，乙酸鈉10.4g，鹽酸羥胺4.6g，水46ml，乙醇90ml，將其混合，回流2小時後，冷卻，倒入冰水中，有沉澱產生，用DCM萃取，乾燥，旋幹，得到粗品3.75g，其為異構體混合物；將粗品3.75g溶於50ml乙酸乙酯，回流，結晶，得到1.535克化合物Ⅰ。
第二步：將2.49g化合物Ⅰ溶於400ml甲苯和70ml環己酮，氮氣保護下，攪拌回流，緩慢滴加4.1g異丙醇鋁的甲苯溶液330ml，蒸出溶劑300ml，冷卻，過濾，甲醇洗，水洗，得到粗品2.04克，用20ml DCM溶解，用矽酸鎂過柱子，DCM：CH3OH＝100:1，得到1.34克化合物Ⅱ。
第三步：將2.5克化合物Ⅱ溶於310ml甲苯中，攪拌，7℃下，將烯丙基溴化鎂溶液滴加到上述溶液中，維持溫度，40min，將化合物Ⅱ導入冰的飽和氯化銨溶液中，低溫過夜，過柱子得到2.45克化合物Ⅲ。
第四步：將1.1g化合物Ⅲ溶解於30ml醋酸，3ml丙酮酸，30ml水中，反應完倒入冰水中，過濾，得到烯丙孕素。
該合成路線存在以下缺點：(1)中間體是混合物不容易區分開來；(2)所用溶劑種類較多，並且溶劑量很大，不適合生產；(3)中間體和最終產品的反應都不完全，分離麻煩；(4)所需原料價格昂貴。
技術實現要素：
有鑑於此，為克服上述現有技術的不足，本發明提出一種烯丙孕素的製備方法。
本發明的技術方案是這樣實現的：
一種烯丙孕素的製備方法，包括如下步驟：
a)甲基雙烯雙酮和乙二醇或甲醇在酸性催化劑作用下反應得到化合物(1)；
b)化合物(1)與烯丙基溴化鎂反應得到化合物(2)；
c)化合物(2)與二氯二氰基苯醌(DDQ)反應得到烯丙孕素。
進一步地，所述步驟a)的反應溫度為10～30℃。
進一步地，所述步驟a)中酸性催化劑為對甲苯磺酸、醋酸、丙二酸或丁二酸中的一種，優選對甲苯磺酸。
進一步地，所述步驟a)的反應時間為4～6h，優選5h；所述步驟a)在溶劑中進行，所述溶劑為乙二醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮或NMP中的一種，優選乙二醇。
進一步地，所述步驟b)的反應時間為1～5h，優選2h。
進一步地，所述步驟b)在溶劑中進行，所述溶劑為乙醚或四氫呋喃，當溶劑為乙醚時，選用烯丙基溴化鎂的乙醚溶液，當溶劑為四氫呋喃時，選用烯丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液。
進一步地，所述步驟b)中烯丙基溴化鎂的乙醚溶液或烯丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液加入時溫度為0～10℃。
進一步地，所述步驟c)的反應時間為2～6h，優選2h；
進一步地，所述步驟c)在溶劑中進行，所述溶劑為四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一種，優選四氫呋喃。
進一步地，所述步驟c)中原料反應完全後放入鹽酸溶液中酸解。
相對於現有技術，本發明所具有的有益效果：
按照本發明的製備方法合成烯丙孕素，縮短了反應處理時間，收率也很高，原料便宜並且處理簡單，所用溶劑均為常規溶劑，反應完全，適合批量生產。
附圖說明
圖1為烯丙孕素的核磁譜圖。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明做詳細說明。
實施例1：製備化合物(1)
將原料甲基雙烯雙酮20g(0.074mol)溶於300ml乙二醇中，加入5g(0.029mol)對甲苯磺酸，室溫攪拌5小時，TLC檢測，原料反應完全後，用二氯甲烷萃取兩次，每次二氯甲烷用量為100ml，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚結晶得到化合物(1)10.0克，收率為50％。
實施例2：製備化合物(2)
將化合物(1)10.0g(0.03mol)溶於100ml乙醚中，在0-10℃下加入1M烯丙基溴化鎂的乙醚溶液60ml(0.06mol)，加畢，維持溫度繼續攪拌2小時，TLC檢測，原料反應完全後，將反應液倒入200ml氯化銨的飽和溶液中，攪拌1小時，用二氯甲烷萃取兩次，每次二氯甲烷用量為100ml，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物(2)8.0克，收率80％。
實施例3：製備烯丙孕素
將8.0g(0.02mol)化合物(2)加入50ml四氫呋喃中溶解，攪拌，加入含二氯二氰基苯醌(DDQ)5.0g(0.02mol)的四氫呋喃溶液10ml，室溫攪拌2小時，TLC檢測，原料反應完全後，倒入100mL 1M的鹽酸溶液中攪拌，用二氯甲烷萃取兩次，每次二氯甲烷用量為100ml，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯重結晶得到烯丙孕素產品5.0克，收率62.5％。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。