高生物利用度的羅氟司特化合物的製作方法
2023-09-17 09:24:25 1
專利名稱：高生物利用度的羅氟司特化合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及羅氟司特化合物及其製備方法。全球大約有4200萬哮喘病患者和觀00萬COPD (慢性阻塞性肺病)患者。近十年來，隨著全球範圍內的空氣汙染和環境惡化，哮喘症的發病率和死亡率呈上升趨勢，每年有超過18萬人死於哮喘。另有分析顯示，到2020年，COPD將從現在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估計，到那時全球每年因COPD死亡的人數將達到350萬以上。在國內，由鍾南山院士主持的一項流行病學調查結果顯示，目前中國COPD的總體患病率為8. 2%，其中男性患病率為12. 4%，女性患病率為5. 1%。COPD患者在中國已超過4000萬，預計在2003 2033年期間，中國將會有6500萬人死於COPD。龐大的患者群成就了潛力巨大的藥物市場。2005年，全球哮喘治療藥物的市場銷售額高達170億美元。其中葛蘭素史克公司的Advair是第一個ICS/LABA類藥物，它自1999 年首次在美國上市後就一直佔據著市場領頭羊的地位。2005年，該產品以21. 4%的增長率創造了 54. 65億美元的銷售佳績，穩居世界三大暢銷藥的位置。，且在全球七大主要醫藥市場的銷售額也已經超過49億美元。兩年後，阿斯利康推出了聯合治療藥物Symbicort，該產品於2001年首次在歐洲上市。2005年以10. 06億美元的全球銷售額居全球暢銷藥排名第 100位。全球第三個上市的聯合治療藥物為Chiesi公司的倍氯米松+福莫特羅於2007年 9月首次在德國上市。據估計其全球銷售額2015年有望達到3300億美元。儘管COPD治療市場從2004年到2014年將翻一番以上，但就藥物開發商而言，因為治療COPD的藥物研發規模比較小，而且缺乏一些真正創新的方法來解決尚未滿足的需求，以提高針對疾病的藥物療效和開發有效的抗炎劑，所以迫切需要研發新的治療COPD的藥物以滿足市場對不同類型和不同治療機制的藥物的需求。羅氟司特英文名:RofIumi last ；
化學名N- (3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯胺； 結構式
權利要求
1. 一種式I所示羅氟司特化合物，
2.根據權利要求1所述羅氟司特化合物晶體的製備方法，包括如下步驟1)稱取化合物(2)無機鹼的摩爾比=1:(1-10)；將化合物(2)、無機鹼加入到溶劑中， 在攪拌下，往體系中通入滷代二氟甲烷。反應完全後，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，旋幹得到化合物(3)，上述所用的溶劑為丙酮、四氫呋喃、DMF、DMS0、 二惡烷等；所選的鹼為無機鹼如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等；反應溫度為40-100°C之間； 所述二氟甲基試劑為CHF2Cl, CHF2Br等；2)稱取化合物(3):無機酸的摩爾比=1:(1-30);將無機酸和4-二氟甲氧基苯甲腈混合，在一定溫度下反應。反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，碳酸氫鈉水洗、食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，旋幹得到化合物(4)，上述所用的酸為硝酸、硫酸和硝酸的混合物、硫酸、硝酸和冰乙酸的混合物，溫度為10°C -60°C ；3)稱取化合物(4)和催化劑的摩爾比=1:(0. 1-30)；將化合物(4)、催化劑和甲醇依次加入到反應瓶中，換氣3次，室溫常壓反應。反應完過濾掉催化劑，濾液濃縮得到化合物 (5)，上述所用的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃等；還原劑為鐵粉、氯化錫、保險粉等無機鹽和鈀碳、鎳等金屬，溫度為20°C -100°C。4)稱取化合物(5)硫酸的摩爾比=1:(1-50)；在攪拌下，往一定體積的水中加入一定量的濃硫酸，加入化合物(5)，冰浴降溫至5°C以下，緩慢滴加硝酸鈉的水溶液，保持體系溫度小於5°C，滴加完後，攪拌一定的時間。加熱至45°C反應。將溫度降至室溫，攪拌。過濾、 水洗、乾燥，得到化合物(6)，上述所用硫酸的濃度為15-50%，溫度為0-20°C ；5)稱取化合物(6):環丙甲基試劑無機鹼的摩爾比=1:(1-5): (1-10);將化合物(6)加入到環丙甲基試劑、無機鹼和溶劑的懸浮液中，在60°C下反應10h，過濾。往濾液中加入20% 的氫氧化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相用食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物(7)， 上述所用的溶劑為丙酮、四氫呋喃、DMF、DMS0、二惡烷等，所選的鹼為無機鹼如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等，反應溫度為40-100°C之間。環丙甲基試劑式10所示，其中X為氯、溴、 碘、OMs (甲磺醯氧基)、OTs (對甲基苯磺醯氧基)等；
3.根據權利要求1所述羅氟司特化合物晶體，其特徵在於，其水分小於1。
4.根據權利要求1所述羅氟司特化合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體組成的羅氟司特化合物的組合物。
5.根據權利要求4所述的組合物，其特徵在於該組合物用於製備固體製劑、注射劑、脂質體製劑。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種式I的羅氟司特化合物及其製備方法，羅氟司特為一種新的晶型，具有的優點化學純度高，最大雜質小於1‰，光學純度高，易溶於水中，製備成製劑穩定性好，尤其是對溼的穩定性好，生物利用度高；本發明所述化合物生產成本低，質量穩定，適合工業化生產。
文檔編號A61P11/00GK102351787SQ201110237138
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月18日 優先權日2011年8月18日
發明者嚴潔, 黃欣 申請人:天津市漢康醫藥生物技術有限公司