一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法及其相關製劑的製作方法

2023-09-17 02:13:50

一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法及其相關製劑的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法及其相關製劑，製劑進入口腔後，脂質包裹可以阻止大部分藥物溶解，使局部藥物濃度較低，雖然少量藥物仍會溶解，但環糊精能與其迅速進一步形成包合物而阻止其苦味基團與味蕾接觸，在該協同矯味體系的作用下，局部的藥物濃度變得更低，從而得到更好的矯味效果。該矯味方法對於各種苦味和不同劑量的藥物均具有較好的掩味、矯味效果，適用範圍廣，工藝簡單、易於工業化，且本發明在保證矯味效果的前提下，通過組合使用脂質包裹與環糊精包合，使得環糊精的用量減小，降低輔料成本和改善口服感受，便於製備相關製劑。
【專利說明】一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法及其相關製劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物製劑領域，具體而言，本發明涉及一種對藥物進行脂質包裹和環糊精包合的協同矯味方法，將藥物和脂質加熱混合融化或混合分散後，通過一定的方法冷凝得脂質微球/顆粒，再將脂質微球/顆粒與通過計算得到最佳用量的環糊精配比製備製劑。
【背景技術】
[0002]2010年版《中華人民共和國藥典》二部正文品種第一部分收錄的771個化學實體的性狀描述中，1/3的常用藥物有不同程度苦味。另外還有一些藥物具有辛辣、酸、鹹等不適味道。藥物的味道會影響病人服藥順應性。對於口感差的藥物，製劑研發過程常常通過不同的技術來掩蓋不良口感。
[0003]現有製劑矯味技術主要有:
[0004](1)矯味劑:通過加甜味劑、酸味劑、清涼劑、溫熱劑、膠漿劑、芳香劑等矯味劑，提升味蕾對甜、酸、涼、熱、滑的感受和嗅神經對香味的感受，混淆大腦味覺，掩蓋藥物苦味。如CNl 124618、CN1883506、CN102370664A、CN101890049A、US5272137 等大量專利均為該法，該方法簡便，對小劑量口感微苦的藥物有效，但對大劑量和苦味強烈的藥物，則效果不佳，且矯味劑對於患者來說是沒有治療作用的，對於特殊病人來說，可能還會有一些副作用；
[0005](2)制粒:將苦藥與甜味劑、疏水性聚合物、蠟脂類等混合，用幹法、溼法或熔融法制粒。如US6126967等專利。該方法經濟便利，但是對於大劑量和苦味強烈的藥物，依然能感受到部分苦味；
[0006](3)包衣:包衣是最有效和最常用的掩味技術之一。如CN1803128、200410007552、US7294347、US6551617等專利。包衣法是最有效的矯味方法之一，但是掩味效果取決於包衣的完整性，且工藝較複雜；
[0007](4)環糊精包合:環糊精包合可以掩蓋藥物的苦味基團，從而達到矯味效果。如CN102600119A、CN1176784、CN102349915A等專利。該方法缺點是如果需要將藥物完全包合，環糊精用量較大，對製劑製備工藝帶來不便；
[0008](5)脂質顆粒:將苦藥與熔化的低熔點蠟脂類物質混合，凍凝後形成脂質微球，利用脂質骨架減少藥物與味蕾的結合，掩蓋藥物的不良味覺，該法易工業化。如CN1739523、US5320848等專利。該方法缺點是難以完全掩蓋苦味，藥物在進入口腔後短時間內會有少量藥物溶解與味蕾接觸，少量苦味仍然能被感知。
[0009]製劑進入口腔後，脂質包裹可以阻止大部分藥物溶解，使局部藥物濃度較低，雖然少量藥物仍會溶解，但環糊精能與其迅速進一步形成包合物而阻止其苦味基團與味蕾接觸，在該協同矯味體系的作用下，局部的藥物濃度變得更低，從而得到更好的矯味效果。該矯味方法對於各種苦味和不同劑量的藥物均具有較好的掩味、矯味效果，適用範圍廣，工藝簡單、易於工業化，且本發明在保證矯味效果的前提下，通過組合使用脂質包裹與環糊精包合，使得環糊精的用量減小，降低輔料成本和改善口服感受，便於製備相關製劑。
【發明內容】

[0010]本發明的一個目的是提供一種協同矯味方法，該矯味方法對於各種劑量和不同苦味的藥物均具有較好的掩味、矯味效果，工藝簡單、易於工業化，且在保證矯味效果的前提下通過計算得到環糊精的最少用量，便於後期製備相關製劑。
[0011]本發明所要解決的技術問題採用以下技術方案來實現:
[0012]一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，利用輔料對藥物進行脂質包裹和環糊精包合，製備成製劑，製劑進入口腔後，脂質包裹可以阻止大部分藥物溶解，使局部藥物濃度較低，雖然少量藥物仍會溶解，但環糊精能與其迅速進一步形成包合物而阻止其苦味基團與味蕾接觸，在該協同矯味體系的作用下，局部的藥物濃度變得更低，從而得到更好的矯味效果。該矯味方法對於各種苦味和不同劑量的藥物均具有較好的掩味、矯味效果，適用範圍廣，工藝簡單、易於工業化，且本發明在保證矯味效果的前提下，通過組合使用脂質包裹與環糊精包合，使得環糊精的用量減小，降低輔料成本和改善口服感受，便於製備相關製劑。
[0013]所述的輔料為用於脂質包裹的脂質骨架材料和高分子材料，用於包合的環糊精。
[0014]所述脂質骨架材料包括硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、固體石蠟、十六醇、十八醇和可可脂等中的一種或多種，優選為十八醇。
[0015]所述高分子材料包括阿拉伯膠、明膠等天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)和尤特奇等中的一種或多種，優選為尤特奇。
[0016]所述協同 矯味製劑，其中環糊精與藥物的摩爾比為1:10-10:1。
[0017]所述環糊精包括α-環糊精、β-環糊精、Y-環糊精、δ-環糊精、羧甲基β環糊精、硫代β環糊精、羥丙基環糊精和磺丁基醚環糊精中的一種或多種，優選β -環糊精和羥丙基-β -環糊精。
[0018]該矯味藥物通過製劑學方法可以製備成多種口服製劑形式，包括普通片劑、膠囊劑、口腔崩解片、分散片、幹混懸劑和混懸劑等。
[0019]本發明按處方量稱取一種或多種脂質骨架材料和/或高分子材料，加熱熔融，待其熔化後，按一定比例加入微粉化後過規定目數篩網的藥物，混合均勻形成均一的熔融液或混懸液，用一定的方法使其凝固，收集顆粒、篩分，取規定目數的顆粒，得脂質矯味微球/顆粒；
[0020]其中脂質矯味微球/顆粒，包含20_75wt%，優選25_70wt%，最優選30_65wt%的脂質骨架材料；l_30wt%，優選l-25wt%，最優選l-20wt%的高分子材料；5_45wt%，優選10-40wt%，最優選15-35wt%的藥物；
[0021]確定製劑中藥物規格和藥物苦味閾值濃度後，通過計算，可得到用於協同矯味的環糊精的最少用量，以撲熱息痛為例，具體計算過程及協同矯味原理如下:
[0022]由脂質包裹微球與環糊精混合組成的製劑，在遇到水(唾液)時，脂質包裹與 環糊精分子包合的動力學模型中，藥物分成包裹、游離、包合三個部分；
[0023]將脂質微球與β -環糊精混合後遇到水(唾液)時，包裹在微球中的藥物(X1)釋放行為符合一級釋放模型，由於藥物在口腔內的時間很短，可以將溶液(唾液)中游離藥物進入脂質微球的速率近似為O，此時，脂質包裹微球中的初始藥物量為D，釋放速率常數為k，則:
[0024]
【權利要求】
1.一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:利用輔料對藥物進行脂質包裹和環糊精包合，製備成製劑，在製劑進入口腔後，脂質包裹可以阻止大部分藥物溶解與味蕾的接觸，環糊精包合可與少量溶解的藥物迅速進一步形成包合物，使局部的藥物濃度變得更低，從而得到更好的矯味效果。
2.根據權利要求1所述的一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:所述的輔料為用於脂質包裹的脂質骨架材料和高分子材料，用於包合的環糊精。
3.根據權利要求2所述的一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:所述協同矯味方法具體操作步驟為， 1)將藥物與脂質骨架材料和高分子材料加熱混合融化或混合分散； 2)通過冷凝得脂質微球/顆粒； 3)再將脂質微球/顆粒與通過計算得到最佳用量的環糊精配比製備製劑。
4.根據權利要求3所述的一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:所述製劑在37°C蒸餾水為溶出介質的漏槽條件下，30s內藥物釋放度為1_20%。
5.根據權利要求3所述的一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:所述脂質微球/顆粒由20-75wt%的脂質骨架材料、l-30wt%的高分子材料、5-45wt%的藥物組成。
6.根據權利要求2所述的一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:所述的脂質骨架材料為硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、固體石蠟、十六醇、十八醇和可可脂中的一種或多種。
7.根據權利要求2所述的一 種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:所述的高分子材料為阿拉伯膠、天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素和尤特奇等中的一種或多種。
8.根據權利要求2所述的一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:所述的環糊精為α-環糊精、β-環糊精、Y-環糊精、δ-環糊精、羧甲基β環糊精、硫代β環糊精、羥丙基-環糊精和磺丁基醚-環糊精中的一種或多種。
9.根據權利要求3所述的一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:所述環糊精與藥物的摩爾比為1:10-10:1。
10.根據權利要求3所述的一種脂質包裹和環糊精包合協同矯味方法，其特徵在於:所述的製劑可用於製備成多種口服製劑形式，包括普通片劑、膠囊劑、口腔崩解片、分散片和混懸劑。
【文檔編號】A61K31/192GK103585641SQ201310496137
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年10月21日 優先權日:2013年10月21日
【發明者】張繼穩, 汪六一, 汪金燦, 李雪, 郭楨, 劉從鏢, 李海燕 申請人:海南衛康製藥(潛山)有限公司, 中國科學院上海藥物研究所