新型銥/銠抗癌化合物的製作方法
2023-09-16 23:13:40
專利名稱：新型銥/銠抗癌化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作細胞毒素劑例如抗癌劑的新型含銥和/或銠絡合物。還提供了製備所述化合物的方法。
背景技術：
近年來，有機金屬化學的顯著發展已越來越多地使用五甲基環戊二烯化合物。此類化合物不僅通常在有機溶劑中更可溶並且比其未取代的環戊二烯類似物更容易結晶，而且由於五個甲基基團的立體和供電子效應，導致它們一般還更穩定。這對於(Π 5_五甲基環戊二烯)銥絡合物尤其如此，其中所述H5-C5Me5充當針對Ir (III)的極佳配體，因為它僅以相當大的困難排列。1在德國的Sheldrick’s團隊已研究具有多吡啶配體的(η5_五甲基環戊二烯)銥絡 合物的生物學活性。他們的工作集中於多吡啶(PP)配體(pp=dpq、dppz和dppn)進入DNA內的嵌入結合性質。近來，他們已顯示[(Jl5-C5Me5)IrCl (dppz)] (CF3SO3)和[(H5-C5Me5)Ir ((NMe2)2CS) (dppn)] (CF3SO3) 2具有針對MCF-7和HT-29癌細胞系的體外細胞毒性活性，而(H5-C5Me5) Ir (phen) Cl] (CF3SO3)和[(H5-C5Me5) Ir (en) Cl] (CF3SO3)針對MCF-7 (乳腺癌)是失活的。2此外，他們已研究了多卩比唳配體(PP=dpq、dppz和dppn)和單齒配體(L=Cl、(NH2) 2CS、(^e2) 2CS)對DNA嵌入的影響(參見圖I)。3他們還發現，絡合物[IrCl3 (DMSO) (pp)] (pp=phen、dpq、dppz、dppn),(圖 I),是針對人細胞系 MCF-7 和 HT-29的有效細胞毒素劑，並且其IC5tl值取決於多吡啶配體的大小。4他們對通式[Me(hal)3(sol)(pp)]的銥和銠多吡啶絡合物的工作在EP2072521中描述，其中hal是滷化物，並且sol是溶劑。含有S-配位胺基酸的類型[(H5-C5Me5) Ir (Aa) (dppz) ] (CF3SO3)n 的 DNA 結合已得到研究，並且[(Jl5-C5Me5) Ir (9_EtG) (phen)] (CF3SO3) 2的X射線結構已得到報
道。5還描述了具有1，2-萘醌-I-肟基配體的三種新型銥(III)絡合物的生物學活性。6含有2-(吡啶-2-基)噻唑(pyTz) N，N-螯合配體的絡合物[(H5-C5Me5) Ir (pyTz)Cl] +報導為針對人卵巢癌細胞系A2780和A2780cisR (順鉬抗性的)是失活的。7發明概述本發明基於關於單功能Ir111絡合物[(n5-Cpx)Ir(LL)Cl]°/+的研究，其中Cpx=Cp'Il5-四甲基(苯基)環戊二烯(Cpxph)和η5-四甲基(聯苯基)環戊二烯(Cpxbiph)配體(圖表1)，並且LL是N，N-結合的乙二胺、2，2』- 二吡啶、1，10-菲咯啉、N，O-結合的吡啶甲酸酯配體、0，0_結合的乙醯丙酮(acac)配體和C，N-結合的配體。水解速率、含水加合物的酸性、與核鹼基的相互作用、這些絡合物在細胞中的攝取和分隔以及與癌細胞細胞毒性的關係已得到研究。不希望受理論束縛，已觀察到在環戊二烯環上的特定取代基，特別是在η5-四甲基(苯基)環戊二烯(Cpxph)和η5-四甲基(聯苯基)環戊二烯(Cpxbiph)配體上的苯基取代基，能夠顯著增強癌細胞細胞毒性。
在第一個方面，提供了任選用作細胞毒素劑尤其是抗癌劑的式(I)的化合物
權利要求
1.一種用作細胞毒素劑，尤其是抗癌劑的式(I)化合物
2.一種式(I)的化合物
3.一種用作細胞毒素劑，尤其是抗癌劑的式(II)化合物
4.根據權利要求I- 3中任一項所述的化合物，其中Z是銥。
5.根據任何前述權利要求所述的化合物，其中根據權利要求I的R1- R5是甲基，並且L是N，並且L』是C或S ;或當H或甲基時，根據權利要求2的R1 - R4是甲基，並且Y優選是苯基、聯苯基或取代的衍生物，或可以選自取代基或未取代的燒基或稀基，例如未取代的C2 - C10烷基或烯基；或芳基例如取代或未取代的飽和或不飽和的環狀環或雜環。
6.根據任何前述權利要求所述的化合物，其中當並非H或甲基時，￥或凡_&是一個或多個飽和或不飽和的環狀環或雜環，例如苯基或聯苯基環狀結構。
7.根據任何前述權利要求所述的化合物，其中所述L-L』配體包含不飽和或飽和的環，其作為螯合配體的部分存在，並且可以由一個或多個基團取代，或稠合或以其他方式取代至一個或多個進一步的不飽和或飽和的環，其可以是或不是雜環的。
8.根據任何前述權利要求所述的化合物，其中L是N，並且L』是C或S。
9.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-8中任一項所述的化合物連同其藥學可接受的載體。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其進一步包含另一種治療劑。
11.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物用於在藥物中的用途。
12.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物用於製備用於治療或預防涉及異常細胞增殖的疾病特別是癌症的藥物的用途。
13.—種製備根據權利要求1-8中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括在第一個步驟中提供式CpZX2的化合物，並且隨後在第二個步驟中使所述化合物與配體L-L』反應，以提供根據式(I)的化合物。
14.根據權利要求1-12中任一項所述的化合物、組合物或用途用於治療癌症的用途，所述癌症選自白血病、CNS癌、黑素瘤、前列腺癌、結腸癌或乳腺癌。
全文摘要
本發明涉及用作細胞毒素劑例如抗癌劑的新型含銥和/或銠絡合物。還提供了製備所述化合物的方法。
文檔編號C07F15/00GK102905705SQ201180025512
公開日2013年1月30日 申請日期2011年5月20日 優先權日2010年5月22日
發明者阿布拉哈·哈布特馬裡亞姆, 劉哲, 瓊何塞普·索爾德維拉, 安娜瑪利亞·皮薩羅, 彼得·約翰·薩德勒 申請人:華威大學