恩替卡韋一水合物新合成工藝的製作方法
2023-09-17 03:33:55 2
專利名稱：恩替卡韋一水合物新合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及恩替卡韋一水合物的新合成工藝，屬於恩替卡韋合成工藝技術領域。
背景技術：
恩替卡韋一水合物(Entecavir)，化學名為2_氨基_9_[ (1S，3R，4S) _4_羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊烷]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6酮一水合物，是由百時美施貴寶公司(Bristol -Myers Squibb)自主研發的一類環戊烷鳥苷類似物，系B肝病毒抑制劑。 本品已於2005年3月獲得美國食品藥品管理局(FDA)上市批准，其片劑商品名為博路定 (BaraclUde)，2006年初在中國全面上市。適用於病毒複製活躍、丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 持續升高或有肝臟組織學顯示活動性病變的成人慢性B型肝炎患者。恩替卡韋是一種強效選擇性鳥嘌呤核苷類似物，具有顯著的抗B型肝炎病毒HBV 的活性。臨床研究證實，恩替卡韋較拉米夫定具有更加顯著的病毒抑制作用，幾乎沒有副作用，且耐藥性很低，在治療慢性B型肝炎藥物中被認為有很好的臨床應用用前景。恩替卡韋是一種能有效抑制B肝病毒複製的脫氧鳥嗓吟核奮類似物，對肝臟病毒的複製從起始階段、逆轉錄期和DNA合成期的三個階段起抑制作用。在離體肝細胞的研究中，恩替卡韋能定向為肝細胞吸收並磷酸化成一、二、三磷酸酯，其1 25 μ mol/L時在肝臟的吸收成線性相關，半衰期為15小時。與其它核苷類化合物如拉米夫定、阿德福韋、泛昔洛韋等相比較，恩替卡韋能更有效地磷酸酯化，這或許正是其具有更高抗HBV活性的原因之一。恩替卡韋在細胞內易被細胞酶逐步磷酸化為其活性代謝物恩替卡韋三磷酸(ETV-TP)， 後者為HBV DNA的複製。恩替卡韋抑制HBV複製活性最強，IC50為0. 00375 μ mol/L,抑制細胞的毒性CC5tl為30 μ mol/L,治療指數(IC5(1/CC5(1)高達8000。其在DHBv感染的鴨肝細胞培養內抑制DHBv複製的IC5tl為0. 00013 μ mol/L,比拉米夫定高1000倍，兩者在細胞培養內顯示抗HBV相加作用。在WHV感染的土撥鼠肝炎模型及DHBV感染的鴨肝炎模型中，恩替卡韋均顯示顯著的抗兩種肝炎病毒的治療活性。總之，恩替卡韋不僅有很強的抗HBV的能力，而且長期應用耐藥發生率較低，同時還具有劑量小的優點。固此恩替卡韋的研製開發必然會給無數慢性HBV患者帶來福音，必然會為HBV的治療帶來新的希望，將具有極其重要的社會意義和經濟效益。本品為白色或類白色結晶粉末，無臭，在二甲基甲醯胺中溶解，甲醇中略溶，乙醇和水中微溶，在乙腈或丙醇中幾乎不溶，熔點238 M0°C (分解)，密度為1.81，其結構式如下
權利要求
1. 一種恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特徵在於以單體環戊二烯為起始原料，經過 13步反應製得恩替卡韋一水合物，合成路線為
2.根據權利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特徵在於化合物9是新合成中間體。
3.根據權利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特徵在於化合物10是新合成中間體。
4.根據權利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特徵在於化合物11是新合成中間體。
5.根據權利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特徵在於化合物12是新合成中間體。
6.根據權利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特徵在於化合物13是新合成中間體。
全文摘要
本發明公開了一種恩替卡韋一水合物新合成工藝，該工藝以單體環戊二烯為起始原料，通過成鹽、矽烷化、縮合、還原、拆分、酯化、還原、脫矽烷化、羥基保護、環氧化、縮合、烯化、脫保護等13步反應製得了恩替卡韋一水合物。本發明原料易得、價格低廉、合成操作簡單，反應條件溫和、易於控制，反應選擇性好，收率較高，易於工業化生產。
文檔編號C07C35/06GK102225938SQ201110105439
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月25日 優先權日2011年4月25日
發明者仲達, 徐奎, 李祖紅, 汪金燦, 郝結兵 申請人:海南衛康製藥(潛山)有限公司