單磷酸阿糖腺苷的合成工藝的製作方法

2023-09-14 15:43:50 1

專利名稱：單磷酸阿糖腺苷的合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明是關於製備抗病毒藥物單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。
背景技術：
單磷酸阿糖腺苷[化學名化學名稱為9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺膘呤5』-單磷酸酯，I]為核苷酸類抗病毒藥物，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進入細胞後，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸(dATP)競爭地結合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核苷醯轉移酶的活性，使Ara-A滲入到病毒的DNA中並連接在DNA鏈3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續合成。
單磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的水溶性衍生物，對各種DNA病毒如I型和II型單純性皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、水痘病毒、牛痘病毒都有明顯的抑制活性；在中國，單磷酸阿糖腺苷還廣泛用於治療病毒性B型肝炎。
但是，單磷酸阿糖腺苷臨床用藥劑量較大，為滿足臨床用藥需要必須具備適合工業生產的單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。
文獻報導的化學合成方法主要有兩種。
第一條合成路線(M.Ikebara，et al.Tetrahedron Let 1972；283695.)以單磷酸腺苷為原料，先製備阿糖腺苷，後者經磷酸化得到單磷酸阿糖腺苷
反應過程包括脫磷酸和磷酸化兩個過程，步驟較長，產率較低，總產率只有8％；特別是磷酸化反應副產物較多，給分離純化帶來困難。
第二條合成路線(Masakatsu Kaneko，et al.Chem Pharm Bull 1977；251892.)以單磷酸腺苷為原料，經保護後溴化，再經氨化、巰基化、氫化等反應，得到單磷酸阿糖腺苷
此工藝整個過程無需脫磷酸和磷酸化，總產率可達到12％.但是大部分中間體及最終產品需用活性碳親和層析和離子交換樹脂層析分離，而且反應涉及多次保護和脫保護，不利於工業化生產。

發明內容
本發明的目的在於提供一種以單磷酸腺苷為原料，工藝路線短、收率較高、可實現工業化生產的一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。
本發明的目的是這樣實現的一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，是以單磷酸腺苷為原料，經保護後溴化，再經氨化、巰基化、氫化等反應，得到單磷酸阿糖腺苷，在溴代反應完成後，將反應物減壓蒸乾，不經分離直接進行乙醯化反應，將環氧化產物在強酸性離子交換樹脂作用下，不經保護直接在用硫化氫開環，得到8-巰基單磷酸阿糖腺苷(VIII)，後者經氫化得到目標化合物。
本發明中單磷酸阿糖腺苷的具體合成路線如下 本發明的工藝中革除了活性碳親和層析，簡化了操作；省去了保護和脫保護兩步反應，提高了產率；同時革除了活性碳親和層析；簡化了操作。改進後的合成工藝反應步驟簡化為5步；總產率以單磷酸腺苷計算可達到20％左右，而且操作大為簡化。


圖1是本發明的工藝流程示意圖。
具體實施例方式
下面結合附圖和實施例對本發明作進一步地描述，但不構成對本發明的任何限制。
如圖1所示，本發明的工藝流程為單磷酸腺苷保護、溴化後減壓蒸乾、乙醯化、氨化、在強酸性離子交換樹脂作用下用硫化氫開環然後氫化得到單磷酸阿糖腺苷。
實施例(一)2』-氧-對-甲苯磺醯酯-5』-磷酸腺苷(II)的製備在150毫升二氧六環和350毫升1當量氫氧化鈉的混合溶液中加入34.7克5』-AMP；待溶解後，向此溶液中加入22.8克研細的對-甲苯磺醯氯，於0℃攪拌反應15小時後，加入6當量鹽酸35毫升，調節pH至4.0。濾集析出的結晶，得46.4克結晶粉末II。
(二)8-溴-2』-氧-對-甲苯磺醯酯-5』-磷酸腺苷(III)的製備在240毫升2 M醋酸鈉(pH4)溶液中，加入46克II，冷卻至0-5℃。然後向此溶液中滴加19毫升溴，保持0-5℃。在此溫度下攪拌18小時。在0-5℃，向反應液中加入28克亞硫酸氫鈉。攪拌15分鐘後，以5當量氫氧化鈉調節pH至4.0(約90-100毫升)。減壓蒸乾，所得固體直接用於下步反應。
(三)8-羥基-氮』，3』-二乙醯基-2』-氧-對-甲苯磺醯酯-5』-磷酸腺苷(IV)的製備在上步反應產物中加入80毫升乙酸和80毫升乙酸酐，攪拌回流反應2小時。冷至室溫後，加入60毫升甲醇。蒸乾。加入乙醇，蒸乾；再加入乙醇，再蒸乾。將殘留物以儘可能少量的水加熱溶解，攪拌下冷卻至5℃，放置過夜。過濾，以少量水洗，真空乾燥，得60.2克固體。
(四)5』-磷酸8，2』-環氧腺苷(V)的製備在反應釜中，將60克IV懸浮於300毫升乙醇，在0-5℃通氨氣至飽和，密封后於65-70℃攪拌反應20小時。冷至室溫後，將鋼釜置於乾冰-甲醇浴(或冰鹽浴)中2小時。濾集析出的固體，以冷甲醇洗，得35克V，可用於下步反應。
(五)單磷酸阿糖腺苷(I)的製備將35克V以240毫升吡啶溶解，裝於鋼釜中，加入5克Dowex 50x4；通乾燥的硫化氫至飽和。密封后於95-100℃加熱15小時。通氮氣趕去過量的硫化氫，將反應液減壓濃縮至幹。將殘留物以600毫升水溶解，濾去不溶物。在濾液中加入20克瑞尼鎳，回流反應2.5小時；再補加6克瑞尼鎳，回流反應0.5小時，再補加4克瑞尼鎳，回流反應0.5小時。濾去不溶物，將濾液減壓濃縮至200毫升，用37％的鹽酸調節pH2.5，加入晶種，攪拌下冷卻至5℃，放置過夜。過濾，以少量水洗，真空乾燥，得7.2克單磷酸阿糖腺苷(I)白色固體。
權利要求
1.一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，是以單磷酸腺苷為原料，經保護後溴化，再經氨化、巰基化、氫化等反應，得到單磷酸阿糖腺苷，其特徵在於溴代反應完成後，將反應物減壓蒸乾；將環氧化產物在強酸性離子交換樹脂作用下，不經保護直接用硫化氫開環，得到8-巰基單磷酸阿糖腺苷，經氫化得到目標化合物。
全文摘要
本發明提供了一種單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，是以單磷酸腺苷為原料，經保護後溴化，再經氨化、巰基化、氫化等反應，得到單磷酸阿糖腺苷，在溴代反應完成後，將反應物減壓蒸乾，不經分離直接進行乙醯化反應，將環氧化產物在強酸性離子交換樹脂作用下，不經保護直接在用硫化氫開環，得到8－巰基單磷酸阿糖腺苷(VIII)，後者經氫化得到目標化合物。本發明工藝路線短、收率較高、容易實現工業化生產。
文檔編號C07H19/00GK1560065SQ20041001556
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月5日 優先權日2004年3月5日
發明者胡小俠, 陳鐵釺 申請人:陳鐵釺