葉綠素降解產物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡合物及其製備方法和應用的製作方法

2023-09-14 20:00:00 1

葉綠素降解產物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡合物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種葉綠素降解產物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡合物及其製備方法和應用。式所示的 二 氫卟吩e6衍生物金屬絡合物，R1、R2為H或CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、n-C4H9等常見烷烴基，M為Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Pd2+等常見二價金屬離子。本發明的化合物結構明確，活性良好，具有開發成抗胃潰瘍和保肝護肝藥物的潛力。本發明原料來源低廉，製備方法簡單，反應迅速，適合大規模工業化生產。
【專利說明】葉綠素降解產物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡合物及其制 備方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發明屬於葉綠素類化合物領域，特別涉及葉綠素降解產物二氫卟吩e6衍生物 的金屬絡合物及其製備方法和在醫藥領域中的應用。

【背景技術】
[0002] 研究發現，蠶沙中富含葉綠素(幹品中含量達0. 6%~1. 0%)，蠶沙粗品葉綠素先經酸 降解反應得到葉綠素 a的穩定降解產物脫鎂葉綠酸a和焦脫鎂葉綠酸a，脫鎂葉綠酸a 可進一步鹼降解為二氫卟吩e6、二氫卟吩e4、紫紅素-18及二氫卟吩p6等穩定衍生物。
[0003] 已經證明，葉綠素降解產物及其衍生物具有殺菌、抗誘變、促進創傷組織癒合、抗 潰瘍、保肝、促進造血功能和光動力治療等多方面的生物活性。同時，研究還表明：多種金屬 葉綠素衍生物具有一定的生物活性，葉綠素銅衍生物的作用效果遠比鐵、鎂、鈷等金屬衍生 物強，對慢性蕁麻疹、慢性溼疹、支氣管哮喘及凍瘡等變態反應都有明顯功效。葉綠素銅還 具有抑制揮發性硫化物、保護胃壁和抗胃蛋白酶的作用，對治療口臭、白細胞減少症、急慢 性肝炎及肝腫大、肝硬化等疾病療效顯著。葉綠素鋅鈉在醫用上主要用於治療慢性骨髓炎、 慢性潰瘍、皮膚創傷、燙傷、白血球減少症和輔助治療缺鋅症。葉綠酸鐵鈉在醫藥上可用作 鐵強化劑，目前國內外藥理研究表明葉綠酸鐵鈉還具有抗菌、抗病毒、抗過敏及增強組織再 生的作用，是一種良好的造血細胞複合劑，對各種原因引起的白細胞減少症及各種貧血有 治療作用。鈷葉綠酸鈉具有抗癌、抗過敏、抗毒素作用，臨床上用作放療、化療病人抑制白細 胞下降的藥物。但是，遺憾的是，上述的葉綠素活性藥物均為複雜的葉綠素混合物，而對其 中最主要的活性單一組分研究仍是一片空白。因此，葉綠素的深開發有望成為一個全新的 醫藥和保健品大家族。
[0004] 目前上市的抗潰瘍治療藥物主要是通過控制胃酸分泌、殺滅幽門螺旋桿菌和保護 胃黏膜3個方面來實現的，現有控制胃酸和保護胃黏膜的藥物不足之處主要是治標不治 本，易復發、難以痊癒，而我國目前臨床治療胃潰瘍藥物大部分是從國外進口或仿製品，很 少有自主研發的創新的抗胃潰瘍新藥。
[0005] 我國是肝病大國，近年來病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷和肝癌 等肝病已越來越成為當今威脅人類生存健康的主要疾病之一。研究發現，從蠶沙中提取物 製成的葉綠素銅鈉鹽，有很好的保肝護肝作用，但其成分複雜，穩定性差等缺點大大限制了 其在該領域的應用。從葉綠素衍生物中研髮結構明確、活性明顯、單一穩定的化合物成為當 前本領域的重點。


【發明內容】

[0006] 本發明是一種葉綠素降解產物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡合物合成製備方法及 其在醫藥領域的應用。本發明的目的在於提供一種具有抗胃潰瘍及保肝升白作用的結構明 確、生理活性顯著的二氫卟吩e6衍生物金屬絡合物及其合成方法。
[0007] 本發明人以蠶沙葉綠素為起始原料，經過酸鹼降解、提取、合成、分離純化最終得到葉 綠素穩定降解產物二氫卟吩e6衍生物金屬絡合物單體，其化學結構如式I :

【權利要求】
1. 一種葉綠素降解產物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡合物，其特徵在於，化學結構如式 I所示：
其中，M 為二價金屬離子 Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni 2+、Co2+ 或 Pd2+ ; 所述的&為H或取代或未取代的Cm直鏈或支鏈烷烴基，優選未取代的(V4直鏈烷基 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH 3 或 n-C4H9 ; 所述的R2為取代或未取代的Cm直鏈或支鏈烷烴基，優選未取代的(V4直鏈烷基CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3 或 n-C4H9。
2. 如權利要求1所述的二氫卟吩e6衍生物金屬絡合物包括如下所述的任何一種化合 物： 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧醯甲基-17-甲氧醯乙 基-17, 18-二氫卟吩鋅絡合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧醯甲基-17-甲氧醯乙 基-17, 18-二氫卟吩銅絡合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧醯甲基-17-甲氧醯乙 基-17, 18-二氫卟吩亞鐵絡合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙氧醯甲基-17-乙氧醯乙 基-17, 18-二氫卟吩鋅絡合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙氧醯甲基-17-乙氧醯乙 基-17, 18-二氫卟吩銅絡合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙氧醯甲基-17-乙氧醯乙 基-17, 18-二氫卟吩亞鐵絡合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丙氧醯甲基-17-丙氧醯乙 基-17, 18-二氫卟吩銅絡合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丁氧醯甲基-17-丁氧醯乙 基-17, 18-二氫卟吩鋅絡合物。
3. -種如權利要求1所述的如式I所示的化合物的製備方法，以葉綠素降解產物二氫 卟吩e6為原料，包括酯化和絡合步驟，其中： (a)酯化：葉綠素降解產物二氫卟吩e6經純化後，在濃硫酸催化作用下與醇進行酯化 反應，得到2, 7, 12, 18-四甲基_3_乙稀基_8_乙基-13-竣基-15-取代乙基-17-取代丙 基-17, 18-二氫卟吩(化合物II)，其中各取代基的定義均同權利要求1所述；與二氫卟吩 e6酯化反應的醇為常溫下為液態的(V6的低級醇，優選為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇； II
其特徵在於，（b)絡合：化合物II經純化後在溶劑中，再與金屬鹽在N2保護下，攪拌 反應生成2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙 基-17, 18-二氫卟吩金屬絡合物。
4. 如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述的溶劑即溶解化合物II和金屬鹽的 有機溶劑為常見低沸點單一有機溶劑或混合溶劑，優選甲醇、乙醇、丙酮和/或二氯甲烷， 更優選二氯甲烷與甲醇的混合溶劑；所述溶劑採用二氯甲烷與甲醇的混合溶劑時，兩者的 體積比優選1:廣10,更優選1:2飛。
5. 如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，與化合物H絡合反應的金屬鹽為常規二 價金屬鹽供鋅劑、供銅劑或供亞鐵劑；優選乙酸鋅、硝酸鋅或氯化鋅為供鋅劑，更優選乙酸 鋅；優選乙酸銅、硫酸銅或氯化銅為供銅劑，更優選乙酸銅；優選氯化亞鐵、硫酸亞鐵、磷酸 亞鐵為供亞鐵劑，更優選氯化亞鐵。
6. 如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述絡合步驟中所述溶劑與化合物Ii 的體積質量比優選10~200 ml/g，更優選50~100 ml/g ;化合物II與金屬鹽的摩爾比優選 1:1~6,更優選1:2~5 ;攪拌反應時間優選0. 5~16h，更優選l~10h ;反應溫度優選(T80 °C， 更優選2(T60° C。
7. 如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述的原料即葉綠素降解產物二氫 卟吩e6和化合物II即2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙 基-17-取代丙基-17, 18-二氫卟吩的純化均採用矽膠柱色譜分離，展開劑為常規溶劑，優 選二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚（60-90)中的一種或 多種且其中含總體積29T0. 5%的甲酸，優選1. 29T0. 8%甲酸。
8. 如權利要求1所述的二氫卟吩e6衍生物的金屬絡合物在製備抗胃潰瘍和預防與治 療急性肝損傷以及白細胞減少症的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P1/16GK104277046SQ201410517624
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年9月30日 優先權日:2014年9月30日
【發明者】沈鳳明, 餘建鑫, 吳一書 申請人:海寧鳳鳴葉綠素有限公司