作為香草素拮抗劑的喹唑啉酮衍生物的製作方法

2023-09-19 19:22:50

/>為單鍵或雙鍵；R2選自(a)C1-C8烷基，C3-C6環烷基，(C1-C6烷基)氨基或二-(C1-C6烷基)氨基；或(b)NH2，羥基C1-C6烷基氨基-，氨基C1-C6烷基氨基，C2-C6鏈烯基，二(三氟甲基)C1-C6烷基，R9-O-(C1-C6烷基)-，其中烷基鏈任選地被三氟甲基，(NC)-C1-C6烷基-，(R10R11N-)C1-C6烷基-，(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-取代，其中R9，R10和R11各自獨立地為H或C1-C6烷基；任選地被一個，兩個或三個取代基取代的苯基，所述的取代基各自獨立地選自滷素，C1-C6烷基，滷素-取代的C1-C6烷基，羥基C1-C6烷基，氰基或基團-(C＝O)-R2a，其中R2a為C1-C6烷基；或5，6或7-元飽和或不飽和的雜環，其中所述雜環直接與該喹唑啉酮環連接或通過-C1-C6烷基-連接，其包含一個，兩個或三個選自N，O和S的雜原子並且任選地被一個，兩個或三個取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氰基，滷素，R10R11N-，R9-O-(C＝O)-，-(C＝O)-N-R10R11，＝O和苯基；R3選自(a』)被一個，兩個或三個各自獨立地選自滷素，C1-C6烷基，滷素-取代的C1-C6烷基，羥基C1-C6烷基，氰基或基團-C(＝O)-R3a的取代基取代的苯基，其中R3a為C1-C6烷基；或(b』)C1-C6烷基，(NC)-C1-C6烷基-，R9-O-(C1-C6烷基)-，R9-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-，R10R11N-(C1-C6烷基)-，R10R11N-(C＝O)-(C1-C6烷基)-或(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-，其中R9，R10和R11各自獨立地為H或C1-C6烷基；或未取代的苯基；被一個或兩個選自-(C1-C6烷氧基)-，R10R11N-，R10R11N-(C1-C6烷基)-，-SO2-(C1-C6烷基)，R9-O-(C＝O)-的取代基取代的苯基，其中R9，R10和R11如上述所定義；或被滷素-取代的苯基或5-或6-元飽和或不飽和的雜環取代的苯基，其中所述雜環具有一個，兩個或三個選自N，O和S的雜原子並且任選地包括選自滷素的進一步的取代基；或被三個或四個選自滷素，羥基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；或具有3，4，5或6個碳原子的環烷基環，其直接與該喹唑啉酮環連接或通過-C1-C6烷基-連接，並且任選地被一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氰基，滷素，R10R11N-，R9-O-(C＝O)-，-(C＝O)-N-R10R11，和苯基；或苄基或苯基(C1-C6烷基)-，苯氧基-(C1-C6烷基)-或苯基(C＝O)-(C1-C6烷基)-，其任選地被一個，兩個或三個取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氰基，滷素，R10R11N-，R9-O-(C＝O)-，-(C＝O)-N-R10R11和苯基；或5，6或7-元飽和或不飽和的雜環，其直接與該喹唑啉酮環連接或通過-C1-C6烷基-連接，該雜環包含一個，兩個或三個選自N，O和S的雜原子並且任選地被一個，兩個或三個選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氰基，滷素，R10R11N-，R9-O-(C＝O)-，-(C＝O)-N-R10R11，＝O和苯基的取代基取代；或9-或10-元芳族或雜環稠環，其直接與該喹唑啉酮環連接或通過-C1-C6烷基-連接，包含0，1，2或3個選自N，O和S的雜原子並且任選地被一個，兩個，三個或四個取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氰基，滷素，R10R11N-，R9-O-(C＝O)-，-(C＝O)-N-R10R11和苯基；且R5和R6各自獨立地為氫，滷素，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，羥基，羥基-取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基，氰基，-C(＝O)H，苯基，(C3-C6環烷基)C1-C6烷基，(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，(C1-C6烷氧羰基氨基)C1-C6烷氧基或(C1-C6烷基羰基氨基)C1-C6烷氧基，(氨基)C1-C6烷氧基，(二甲氨基)C1-C6烷氧基，或(C1-C6烷氧羰基)C1-C6烷氧基；R12為氫，甲醯基，C1-C6烷基羰基或苄基，其中苄基的苯基基團任選地被1，2或3個取代基取代，所述的取代基選自滷素，C1-C6烷基，滷素-C1-C6烷基，羥基，羥基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，滷素-C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，滷素-C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亞磺醯基，滷素-C1-C6烷基亞磺醯基，C1-C6烷基磺醯基，滷素-C1-C6烷基磺醯基，C3-C6環烷基，C3-C6環烷基-C1-C6烷基，C3-C6環烷氧基，C3-C6環烷氧基-C1-C6烷基，氨基，C1-C6烷基氨基，二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧羰基氨基，氰基，甲醯基和C1-C6烷基羰基，或者所述苯基基團在兩個相鄰碳原子上被-O-CH2-O-或-O-CF2-O-取代；且R13和R8一起與它們所連接的3-元部分-N-C-C-共同表示5-，6-，7-或8-元、部分或完全不飽和的、任選取代的雜環，該雜環包含1個環氮原子和任選地1個另外的環氮，氧或硫原子或2個另外的環氮原子，在該雜環中每個環氧或硫原子與2個環碳原子鍵合，所述雜環的任選取代基選自滷素，C1-C6烷基，滷素-C1-C6烷基，羥基-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷基和氧代基。2.如權利要求l中定義的式(I)喹唑啉酮化合物在製備用於治療或預防香草素受體活化在其中起作用或牽涉於其中的疾病或病症的藥物中的用途。3.治療或預防香草素受體活化在其中起作用或牽涉於其中的疾病或病症的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物施用治療有效量的如權利要求1中定義的式(I)喹唑啉酮化合物。4.藥物組合物，其包含游離形式或可藥用鹽形式的、如權利要求1中定義的式(I)化合物與藥用栽體或稀釋劑。5.游離形式或可藥用鹽形式的、如權利要求1中所定義的式I化合物，其用作藥物。6.—種聯合，其包含治療有效量的、游離形式或可藥用鹽形式的、如權利要求1中所定義的式I化合物和第二種藥物物質，用於同時或相繼施用。全文摘要本發明涉及式(I)的喹唑啉酮化合物，(I)其中R基團如說明書中所定義，並涉及其製備方法和其作為藥物的用途，尤其是在治療可以通過施用TRPV1拮抗劑而得以改善的病症中的用途。文檔編號C07D471/04GK101325954SQ200680046002公開日2008年12月17日申請日期2006年12月6日優先權日2005年12月8日發明者A·J·卡尚,C·T·布雷恩,E·K·齊亞杜萊維奇,T·J·裡奇申請人:諾瓦提斯公司