用於呼吸系統的藥物粉針劑及製備方法
2023-09-10 23:07:15
專利名稱：用於呼吸系統的藥物粉針劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用於呼吸系統藥物粉針劑，同時還涉及該藥物粉針劑的製備方法。
背景技術：
細辛腦(Asarone)又名α-細辛腦或α-細辛醚，其化學結構式如下 細辛腦為一種呼吸系統藥物，具有擴張腦血管，降低腦血管阻力，增加腦血流量，改善腦循環的作用及對抗血小板聚集的作用。臨床上學可用於支氣管炎、支氣管哮喘和肺炎等的治療。由於其脂溶性較高，熔點較低，在製備口服製劑(如片劑、膠囊等)時生物利用度較低，個體差異較大，臨床上多用注射給藥途徑。
由於細辛腦不溶水，也不溶於酸性或鹼性等物質，因此目前市面上的細辛腦注射液(2ml∶8mg)在製備時常需加入有機溶劑如乙醇、聚乙二醇或表面活性劑如吐溫-80等增溶，為了解決穩定性問題，處方中還需加入抗氧劑、金屬離子絡合劑，調節pH值，超濾和通惰性氣體等，以解決注射液質量不穩定易變色、易產生沉澱的問題。由此製備的細辛腦注射劑不僅副作用較大、有明顯的溶血反應，而且對光和熱均不穩定。因此，在保證細辛腦藥效的前提下，如何提高其溶解性能、增加其穩定性、避免製劑處方中因使用大量助溶劑和穩定劑而引起毒副作用就顯得尤為重要。現有的細辛及注射劑對光和熱均不穩定，且副作用明顯。
羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)是近年來研究成功、可用於注射的β-環糊精衍生物。它是由β-環糊精(β-CD)與1，2-環氧丙烷縮合而成的親水性衍生物，其水溶性較β-環糊精顯著提高(β-環糊精的水溶性小於2％，而羥丙基-β-環糊精易溶於水，在室溫下溶解度可高達50％)，是美國FDA批准的第一個可供靜脈注射的β-環糊精衍生物。動物實驗表明本品具有腎毒性小及溶血作用小等優點。按不同劑量、不同給藥途徑，以小鼠、大鼠、家兔、犬、馬、猴等為實驗動物，最高劑量腹膜內和靜脈給藥10g/kg，口服15g/kg，給藥後觀察動物的行為、飲食習慣，並將動物的器官進行組織學檢查均無不利影響。50％的溶液對皮膚、眼睛、肌肉均無刺激性。是一種毒性較低的藥物包合劑，可用作注射給藥劑的包合劑及增溶劑。
發明內容
本發明的目的是在於提供一種用於呼吸系統的藥物粉針劑，這種藥物粉針劑在水溶液中具有較好的溶解度，而且對光和熱均比較穩定，長時間放置不發生分解反應，同時避免了製劑中因使用有機溶劑或表面活性劑而引起毒副的作用。
本發明的另一個目的在於製備治療呼吸系統藥物粉針劑的方法。
為了達到上述目的，本發明採用以下技術措施試驗表明HP-β-CD可與細辛腦形成包合物並增加其在水中的溶解度。
在本發明的實施方案中，各種成份的重量配比如下(按重量份)細辛腦 8β-環糊精衍生物 8-400穩定劑 0-10凍幹賦型劑(骨架) 0-100本發明提供呼吸系統藥物粉針劑，在β-環糊精衍生物中包含可藥用的細辛腦和藥用輔料。β-環糊精衍生物為羥丙基-β-環糊精。
本發明提供呼吸系統藥物粉針劑，由細辛腦、β-環糊精衍生物和藥用輔料組成，藥用輔料重量比為0-10。
本發明提供呼吸系統藥物粉針劑，由細辛腦、β-環糊精衍生物和凍幹賦型劑組成，凍幹賦型劑重量比為0-100。
製備呼吸系統粉針劑的步驟是取羥丙基-β-環糊精，加入注射用水溶解後，加入細辛腦，攪拌或研磨或超聲使細辛腦溶解並形成包合物(或加入其它藥用輔料如穩定劑或凍幹賦型劑(骨架)及活性炭脫色後)，過濾除菌，分裝於滅菌西林瓶中，經冷凍乾燥，得細辛腦無菌凍乾粉針劑(塊狀物)；也可將所得的細辛腦無菌包合物溶液進行噴霧乾燥或減壓乾燥或冷凍乾燥得無菌粉末，最後在無菌條件下進行分裝得細辛腦無菌粉針劑(粉末狀物)。
在認為有必要時，在粉針劑配比中可加入0-10份的穩定劑、金屬絡合劑、pH調節劑，穩定劑為抗氧劑，抗氧劑為亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C或半胱氨酸等，金屬絡合劑為EDTA鈉鹽或鈣鹽等，pH調節劑為鹽酸或氫氧化鈉等酸性或鹼性物質。
在認為有必要時，在粉針劑配比中可加入0-100份的凍幹賦型劑作為骨架，凍幹賦型劑為甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐或氯化鈉等。
按該方法製備的細辛腦無菌粉針劑具有生產工藝簡單、成本低廉、質量穩定等優點，同時所製備的產品對光和熱均比較穩定，而且毒副作用非常低。該粉針劑不僅可以靜脈注射，而且還可以肌肉注射，刺激性明顯低於其它細辛腦針劑。
具體實施例方式
實施例1取羥丙基-β-環糊精80份，加入1000ml的注射用水使溶解後，加活性炭脫色30分鐘，過濾除炭，加入細辛腦原料藥8份，不斷攪拌使完全溶解，必要時加0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5-7，加注射用水至2000ml，精濾除菌至澄明，按每瓶2ml分裝於西林瓶中，然後按常規方法進行冷凍乾燥，即得細辛腦無菌凍乾粉針劑(每瓶含細辛腦8mg)。使用時每瓶加入到0.9％氯化鈉注射液或5％～10％葡萄糖注射液50-100ml中，靜脈滴注。請見對照例一為細辛腦原料藥。請見對照例二為市購的細辛腦注射液。
實施例2取羥丙基-β-環糊精8份，甘露醇100份，加入1000ml的注射用水使溶解後，加活性炭脫色30分鐘，過濾除炭，加入細辛腦原料藥8份，不斷攪拌使完全溶解，必要時加0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5-7，加注射用水至2000ml，精濾除菌至澄明，按每瓶2ml分裝於西林瓶中，然後按常規方法進行冷凍乾燥，即得細辛腦無菌凍乾粉針劑(每瓶含細辛腦8mg)。使用時每瓶加入到0.9％氯化鈉注射液或5％～10％葡萄糖注射液50-100ml中，靜脈滴注。
實施例3取羥丙基-β-環糊精40份，葡萄糖500份，加入1500ml的注射用水使溶解後，加活性炭脫色30分鐘，過濾除炭，加入細辛腦原料藥8份，不斷攪拌使完全溶解，必要時加0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5-7，加注射用水至5000ml，精濾除菌至澄明，將所得溶液進行噴霧乾燥，然後按常規方法按每瓶8mg的細辛腦分裝於西林瓶中，即得細辛腦無菌粉針劑。使用時每瓶加10ml注射用水溶解後，靜脈注射。
實施例4取羥丙基-β-環糊精400份，氯化鈉80份，亞硫酸鈉1份，加入4000ml的注射用水使溶解後，加活性炭脫色30分鐘，過濾除炭，加入細辛腦原料藥8份，不斷攪拌使完全溶解，必要時加0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5-7，加注射用水至5000ml，精濾除菌至澄明，按每瓶5ml分裝於西林瓶中，然後按常規方法進行冷凍乾燥，即得細辛腦無菌凍乾粉針劑(每瓶含細辛腦8mg)。使用時每瓶加10ml注射用水溶解後，靜脈注射。
實施例5取羥丙基-β-環糊精8份，加入1000ml的注射用水使溶解後，加活性炭脫色30分鐘，過濾除炭，加入細辛腦原料藥8份，不斷攪拌使完全溶解，必要時加0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5-7，加注射用水至2000ml，精濾除菌至澄明，按每瓶2ml分裝於西林瓶中，然後按常規方法進行冷凍乾燥，即得細辛腦無菌凍乾粉針劑(每瓶含細辛腦8mg)。使用時每瓶加入到0.9％氯化鈉注射液或5％～10％葡萄糖注射液50-100ml中，靜脈滴注。
實施例6取羥丙基-β-環糊精40份，加入1500ml的注射用水使溶解後，加活性炭脫色30分鐘，過濾除炭，加入細辛腦原料藥8份，不斷攪拌使完全溶解，必要時加0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5-7，加注射用水至5000ml，精濾除菌至澄明，將所得溶液進行噴霧乾燥，然後按常規方法按每瓶8mg的細辛腦分裝於西林瓶中，即得細辛腦無菌粉針劑。使用時每瓶加10ml注射用水溶解後，靜脈注射。
實施例7取羥丙基-β-環糊精400份，氯化鈉80份，亞硫酸鈉1份，加入4000ml的注射用水使溶解後，加活性炭脫色30分鐘，過濾除炭，加入細辛腦原料藥8份，不斷攪拌使完全溶解，必要時加0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5-7，加注射用水至5000ml，精濾除菌至澄明，按每瓶5ml分裝於西林瓶中，然後按常規方法進行冷凍乾燥，即得細辛腦無菌凍乾粉針劑(每瓶含細辛腦8mg)。使用時每瓶加10ml注射用水溶解後，靜脈注射。
實施例8取羥丙基-β-環糊精80份，氯化鈉20份，焦亞硫酸鈉1份，加入1000ml的注射用水使溶解後，加活性炭脫色30分鐘，過濾除炭，加入細辛腦原料藥8份，不斷攪拌使完全溶解，必要時加0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5-7，加注射用水至2000ml，精濾除菌至澄明，按每瓶2ml分裝於西林瓶中，然後按常規方法進行冷凍乾燥，即得細辛腦無菌凍乾粉針劑(每瓶含細辛腦8mg)。使用時每瓶加入到0.9％氯化鈉注射液或5％～10％葡萄糖注射液50-100ml中，靜脈滴注。
細辛腦粉針劑的性能試驗1、光穩定性試驗取按實施例一製備的細辛腦粉針劑樣品、細辛腦原料藥(對照例一)、市購細辛腦注射液樣品(對照例二)的樣品，除去外包裝後，同時置陽光下照射一定時間後，用HPLC法對其含量進行測定[色譜條件色譜柱為Spherisorb-C18，流動相為甲醇-水(70∶30)，檢測波長為254nm)]，結果見表一所示。由表一可知按本處方製備的細辛腦粉針劑對光和熱的穩定性明顯高於其它2種樣品。
表一、按實施例一製備的細辛腦粉針劑與對照例對光和熱的穩定性比較*
*注計算結果為標示百分含量，初始值均以100％計。
2、熱穩定性試驗取按實施例一製備的細辛腦粉針劑樣品、細辛腦原料藥(對照例一)、市購細辛腦注射液樣品(對照例三)，除去外包裝後，同時在100℃的溫度條件下加熱2天，用HPLC法對試驗前後其含量進行測定[色譜條件色譜柱為Spherisorb-C18，流動相為甲醇-水(70∶30)，檢測波長為254nm)]，結果見表一所示。由表一可知按本處方製備的細辛腦粉針劑對熱的穩定性明顯高於對照樣品。
3、急性毒性試驗取按實施例一製備的細辛腦粉針劑樣品、細辛腦原料藥(對照例一)、市購細辛腦注射液樣品(對照例二)，按照急性毒性試驗方法(徐叔雲等主編《藥理實驗方法學》，人民衛生出版社，1994年1月)，測定其小鼠的半數致死數，結果見表二所示。由表二可知市購細辛腦注射液的毒性高於細辛腦原料藥和由本法製備的細辛腦粉針劑。
表二、按實施例一製備的細辛腦粉針劑與對照例對小鼠的急性毒性比較
4、溶血試驗取按實施例一和對照例二(市購注射液)的樣品各1支，分別加0.9％的氯化鈉注射液稀釋至5ml後，同時進行溶血試驗。
實驗方法取家兔1隻，從其耳緣靜脈取血20ml，邊接血邊用玻棒攪拌血液，以除去纖維蛋白。取除去纖維蛋白的血液10ml，加生理鹽水10ml，攪拌均勻，離心除去上清液，再加生理鹽水洗滌3-4次，使離心後的上清液不再出現紅色為止，棄去上清液。最後根據所得血球體積用生理鹽水配製成2％的混懸液，即得紅細胞混懸液。
取試管7支，按下表三(1)、四(1)排列先後加入各種溶液後，混合均勻，然後置37℃的恆溫箱中，觀察樣品在0.5、1、2和3小時的溶血情況。
試驗結果試驗結果後見表三(2)、四(2)所示，實施例一製備的樣品溶液試驗管同生理鹽水對照管一樣，均未產生溶血現象。而對照例二的細辛腦注射液液樣品溶液在高濃度時出現部分溶血現象。
表三(1)實施例一的樣品溶液溶血試驗各種溶液加入量及順序
表三(2)實施例一的樣品溶液溶血試驗結果
注-表示不凝集也不發生溶血；+表示凝集；++表示部分溶血；+++表示完全溶血。
表四(1)對照例二的樣品溶液溶血試驗各種溶液加入量及順序
表四(2)對照例二的樣品溶液溶血試驗結果
注-表示不凝集也不發生溶血；+表示凝集；++表示部分溶血；+++表示完全溶血。
權利要求
1.一種用於呼吸系統的藥物粉針劑，它包含細辛腦與β-環糊精衍生物，所述的重量比為8∶8-400。
2.根據權利要求1所述的一種用於呼吸系統的藥物粉針劑，其特徵在於β-環糊精衍生物為羥丙基一β-環糊精。
3.一種用於呼吸系統的藥物粉針劑，它包含細辛腦、β-環糊精衍生物和藥用輔料，所述的重量比為8∶8-400∶0-10。
4.根據權利要求3所述的一種用於呼吸系統的藥物粉針劑，其特徵在於藥用輔料為穩定劑或pH調節劑。
5.根據權利要求4所述的一種用於呼吸系統的藥物粉針劑，其特徵在於穩定劑為抗氧劑，抗氧劑為硫酸鈉、維生素C或半胱氨酸。
6.根據權利要求4所述的一種用於呼吸系統的藥物粉針劑，其特徵在於pH調節劑為鹽酸或氫氧化鈉。
7.一種用於呼吸系統的藥物粉針劑，它包含細辛腦、β-環糊精衍生物和凍幹賦型劑，所述的重量比為8∶8-400∶0-100。
8.根據權利要求7所述的一種用於呼吸系統的藥物粉針劑，其特徵在於凍幹賦型劑為甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐或氯化鈉。
9.一種實現權利要求1所述的一種用於呼吸系統的藥物粉針劑的製備方法，包括下列步驟取羥丙基-β-環糊精，加入注射用水溶解後，加入細辛腦，攪拌或研磨或超聲使細辛腦溶解並形成包合物溶液，然後無菌過濾，分裝至針用瓶中，經冷凍乾燥，得細辛腦無菌凍乾粉針劑。
全文摘要
本發明公開了一種用於呼吸系統的藥物粉針劑及製備方法。該粉針劑按重量比含有細辛腦、羥丙基－β－環糊精或輔料。取羥丙基－β－環糊精，加入適量的注射用水溶解後，加入細辛腦，攪拌或研磨或超聲使細辛腦溶解並形成包合物溶液製劑，或將所製備的包合物溶液經冷凍乾燥或減壓乾燥或噴霧乾燥，製備成細辛腦粉針劑。本發明與其它細辛腦注射劑比較，不僅生產工藝簡單、產品水溶性好、質量穩定，使用更安全。
文檔編號A61K9/19GK1615827SQ20041006081
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月9日 優先權日2004年9月9日
發明者劉萬忠 申請人:劉萬忠