N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨醯]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的甜味劑鹽的製作方法

2023-09-10 12:57:25

專利名稱：：N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨醯]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的甜味劑鹽的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的甜味劑。本發明尤其涉及N-烷基化的天冬甜素衍生物N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(即neotame)的甜味劑鹽。本發明還涉及一種含所述甜味劑鹽的液體低卡(lowcalorie)甜味劑。相關
背景技術：
：已知各種N-取代的天冬甜素衍生物，例如公開於美國專利5，480，668的那些，可用作甜味劑。尤其是，N-烷基化的天冬甜素衍生物N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯已知是非常有效的甜味劑，因為據報導按重量計其甜度是天冬甜素的50倍，是蔗糖的10，000倍。由於甜味劑常被用於水溶液和飲料中，因此，甜味劑具有可接受的溶解速率和商業可利用之有效水平的溶解度是重要的。美國專利4，031，258公開了一些二肽類甜味劑的無機鹽，其具有提高的溶解度和溶解性。歐洲專利申請EP768，041和西班牙專利85-547855公開了由天冬甜素與酸性甜味劑化合物例如糖精、環己烷氨基磺酸和雙氧噁噻嗪形成的鹽。據說這些甜味劑具有葡萄糖樣的提高味覺。但是，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在這些文獻中沒有被公開或提示。已經知道，通過轉化成鹽，可以改善天冬甜素和其他肽類的物理性質和穩定性。這在例如美國專利4，031，258和4，153，737中已經公開。美國專利4，153，737還講述了低卡甜味劑濃縮液。但是，從結構上講，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯與天冬甜素的區別在於，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在氨基氮上存在龐大的新己基取代基。天冬甜素Neotame這種結構區別導致這些化合物理化性質上的巨大差異。例如，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的熔點為80℃，而天冬甜素的熔點為248℃。另外，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在有機溶劑中的溶解度比天冬甜素高，而在水中比天冬甜素低得多。還知道N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在某些pH條件下的穩定性比天冬甜素高，這在美國專利5，480，688中已有描述。這兩種化合物在甜度上的顯著差異是它們化學不相似性的進一步表現。而且，還已知伯氨基例如天冬甜素上的伯氨基(pKa7．7)的pKa值通常不同於仲氨基例如N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯上的仲氨基(pKa8．1)的pKa值。此外，已知胺基酸的pKa值對食物應用具有較大影響(Labuza，T．P．和Basisier，M．W．1992，「PhysicalChemistryofFoods」，H．G．Schwartzber和R．W．Hartel(Eds．)，MarcelDekker，Inc．，NewYork)。還已知仲氨基不能與羰基化合物形成席夫鹼型化合物，而伯胺能。而且，正如甜度上的巨大差異所例證，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯具有不同於天冬甜素的生理性能。這些差異清楚地表明，其中一種化合物的特徵和性能，不能說成是對另一種化合物特徵和性能的提示。雖然N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯是高效甜味劑，但它不易溶於水，並會產生噴粉問題。而且，理想的情況是改善和提高N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的味覺性能，以適應特殊應用。因此，需要這樣的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯衍生物，它們具有改善的味覺，在水性體系中有良好的溶解度和溶解性能，並且避免了精細粉末所常遇到噴粉問題。通過形成酸性甜味劑鹽，能夠獲得這樣的性能。發明概述本發明涉及二肽類甜味劑，它們是N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的甜味劑鹽，在水性體系中具有良好的溶解度和溶解性能。尤其是，本發明的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽由下式代表，其中Xm-選自酸性甜味劑(優選糖精、雙氧噁噻嗪、環己基氨基磺酸或甘草酸)經脫質子化作用而衍生的共軛鹼，m=n。優選n為1、2或3。本發明還涉及一種含本發明鹽的液體低卡甜味劑。附圖簡述附圖是在0．05％重量靶濃度下N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯與相當的neotame濃度(即在每種情況下所給出的neotame濃度相同)的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的雙氧噁噻嗪鹽和環己基氨基磺酸鹽在水中的溶解度比較曲線圖。發明詳述本發明涉及N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的甜味劑鹽，即neotame的甜味劑鹽。美國專利5，480，688、5，510，508、和5，728，862敘述了N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的製備，這些專利全文併入本文作為參考。因此，熟悉本領域的普通技術人員無須過多的實驗就能容易地製得起始原料。將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和酸性甜味劑化合物加入到一定量的溶劑中，以有效溶解N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和酸性甜味劑化合物，然後攪拌一段時間以形成鹽，這樣即可製得本發明甜味劑鹽。合適的溶劑包括乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水和叔丁基甲基酯。通過真空蒸發溶劑，可收集鹽產品。鹽產品還可通過冷凍乾燥或噴霧乾燥所形成的溶液進行收集。這些鹽也可通過將酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸)加入到N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和酸性甜味劑(例如糖精鈉、雙氧噁噻嗪-K的鉀鹽或環己基氨基磺酸鈉)在溶劑例如水或醇的漿液中，也可製備這些鹽。在這些條件下製備的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的甜味劑鹽不具有外消旋化現象。在本發明甜味劑鹽的製備中，所採用的酸性甜味劑化合物的pKa值有效地低於N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯之胺官能基的pKa值，以生成所需的鹽。這樣化合物包括例如糖精、雙氧噁噻嗪、環己基氨基磺酸和甘草酸。這樣，Xm-是酸性化合物經脫質子化作用而衍生的共軛鹼。本發明尤其優選的甜味劑鹽包括N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和選自糖精、雙氧噁噻嗪、環己基氨基磺酸和甘草酸的酸性甜味劑之間所形成的鹽。相對於N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯而言，相信本發明的鹽具有多種改善的性能。尤其是增加了水溶解性和極大提高了該成分的溶解速度。Neotame的甜味劑鹽是甜味的，相信這些鹽也將具有改善的味覺。因此，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的這些鹽將尤其可用於飲料體系中，特別是因為在提供例如桌面甜味劑(tabletopsweeteners)所需快速溶解的情況下，減少了或者不必要另外的方法或機械調製。可以使用本領域技術人員熟知的方法將本發明甜味劑鹽與公知的增量劑一起混合，製備片狀、粉末和粒狀的甜味劑。本發明甜味劑鹽的另一優點是不具有與N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯相關的噴粉問題。將本發明高濃度的甜味劑鹽溶解在水或醇體系例如水、丙二醇、水／丙二醇混合液、乙醇或水／乙醇混合液中，可將該甜味劑鹽製備成液體低卡甜味劑。這種液體低卡甜味劑可用於例如膠凍甜食、果味飲料、穀類食品、制蛋糕用混合配料、果汁、糖漿、色拉調料、寵物食品、碳酸軟飲料、桌面甜味劑等各種食品中。這些用途並非限定性的，因為還有其他用途，包括咳嗽藥、滋補品等等。特別感興趣的本發明的一個實施方案是液體桌面甜味劑，用作蔗糖和其他已知甜味劑的替代品。這種液體低卡甜味劑一般含至多40％重量的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽，當然，其濃度取決於所需的最終應用。下文實施例意在說明本發明某些優選的實施方案，並不是試圖對本發明進行限定。實施例1N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的雙氧噁噻嗪鹽室溫下，將雙氧噁噻嗪(6．30g，0．0386mol)和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(15．31g，0．0386mol)溶解在甲醇(100ml)中以形成澄清溶液。33℃和室真空(housevacuum)下旋轉蒸發除去大量甲醇。殘餘溶劑用機械泵除去。標題化合物的產量為20．97g。N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的雙氧噁噻嗪鹽(0．2g)在不到120秒內(經目測)溶解在水(100ml)中。水含量(KarlFisher)1．81％。元素分析C24H35N3O9S·0．55H2O，計算值(％)C，52．27；H，6．60；N，7．62；S，5．81。實測值(％)C，52．55；H，6．50；N，7．64；S，5．91。1HNMR(DMSO-d6)δ0．81(S，9H，叔丁基)，1．42(m，2H，-CH2-)，1，89(s，3H，CH3-C=C)，2．6-3．1(m，6H，-CH2-)，3．62(s，3H，CH3-O)，4．06(m，1H，-CH-)，4．59(m，1H，-CH-)，5．27(s，1H，H-C=C)，7．2-7．3(m，5H，苯基)。實施例2N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的糖精鹽室溫下，將糖精(7．62g，0．0416mol)和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(16．42g，0．0416mol)溶解在甲醇(100ml)中以形成澄清溶液。33℃和室真空下旋轉蒸發除去大量甲醇。殘餘溶劑用機械泵除去。標題化合物的產量為23．30g。該新-α-天冬甜素的糖精鹽(0．2g)在不到120秒內(經目測)溶解在水(100ml)中。水含量(KarlFisher)1．16％。元素分析C27H35N3O8S·0．37H2O，計算值(％)C，57．06；H，6．34；N，7．39；S，5．64。實測值(％)C，57．23；H，6．30；N，7．42；S，5．69。1HNMR(DMSO-d6)δ0．80(s，9H，叔丁基)，1．42(m，2H，-CH2-)，2．5-3．1(m，6H，CH2-)，3．62(s，3H，CH3-O)，4．05(m，1H，-CH-)，4．58(m，1H，-CH)，7．1-7．7(m，9H，苯基)。實施例3N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的環己基氨基磺酸鹽室溫下，將環己基氨基磺酸(7．33g，0．0409mol)和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(16．22g，0．0409mol)溶解在甲醇(100ml)中以形成澄清溶液。33℃和室真空下旋轉蒸發除去大量甲醇。殘餘溶劑用機械泵除去。標題化合物的產量為22．75g。N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的環己基氨基磺酸鹽(0．2g)在不到120秒內(經目測)溶解在水(100ml)中。水含量(KarlFisher)0．94％。元素分析C26H43N3O8S·0．29H2O，計算值(％)C，55．47；H，7．80；N，7．46；S，5．70。實測值(％)C，55．68；H，7．72；N，7．48；S，5．69。1HNMR(DMSO-d6)δ0．80(s，9H，叔丁基)，1．0-2．0(m，12H，-CH2-)，2．5-3．1(m，7H，-CH2-and-CH-)，3．62(s，3H，CH3-O)，3．90(m，1H，-CH-)，4．57(m，1H，-CH-)，7．1-7．3(m，5H，苯基)。比較實施例1N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在水中的溶解將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(0．1-0．2g)溶解在水(100ml)中。該化合物在5-8分鐘內(經目測)完全溶解。1．0gN-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯溶解在100ml水中需要大約45分鐘。本發明其他變化和改進對熟悉本領域的技術人員將是顯而易見的。除了權利要求所述之外，本發明不作其他限定。權利要求1．一種下式所代表的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽，其中Xm-是酸性甜味劑經脫質子化作用而衍生的共軛鹼，m=n。2．權利要求1的鹽，其中n是1、2或3。3．權利要求1的鹽，其中n是1，Xm-是選自糖精、雙氧噁噻嗪、環己基氨基磺酸和甘草酸的酸性甜味劑經脫質子化作用而衍生的共軛鹼。4．一種液體低卡甜味劑組合物，該組合物含有下式所代表的二肽類甜味劑的鹽，該鹽溶解在一種或多種可消費的溶劑中，其濃度佔組合物重量至多約40％，以提供高濃度的液體低卡甜味劑，其中Xm-是酸性甜味劑經脫質子化作用而衍生的共軛鹼，m=n。5．權利要求5的液體低卡甜味劑，其中溶劑是乙醇。6．權利要求6的液體低卡甜味劑，其中n是1，Xm-是選自糖精、雙氧噁噻嗪、環己基氨基磺酸和甘草酸的酸性甜味劑經脫質子化作用而衍生的其軛鹼。全文摘要本發明公開了二肽類甜味劑,它們是式(Ⅰ)所代表的N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨醯]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的甜味劑鹽,其中X文檔編號C07K5/072GK1278828SQ98811058公開日2001年1月3日申請日期1998年9月11日優先權日1997年9月11日發明者I·普拉卡什,Z·郭申請人:紐特拉斯威特公司