一種匹維溴胺的製備工藝改進方法

2023-09-21 09:55:40

專利名稱：一種匹維溴胺的製備工藝改進方法
技術領域：
本發明涉及一種腸易激症候群治療藥物的製備，尤其涉及高選擇性鈣離子拮抗劑 匹維溴胺的製備工藝改進方法。
背景技術：
匹維溴胺為高選擇性鈣離子拮抗劑，化學名為4-[(2_溴代-4，5_ 二甲氧基苯基) 甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物，結構式
為
權利要求
1. 一種匹維溴胺的製備工藝改進方法，其特徵在於包括以下步驟 (1)諾卜醇和滷化劑發生置換反應製備2- -滷乙基)-6，6_ [3·1·1]-2-庚烯(中間體II)甲基雙環II其中中間體II中X代表滷素F、C1、Br、I ；
2.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 為乙醚、DMF、丙酮、苯和甲苯中的一種或一種以上的混合物。
3.如權利要求2所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 為甲苯或DMF。
4.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 三滷化磷、五滷化磷、三滷氧磷和滷化亞碸中的一種或一種以上的混合物。
5.如權利要求4所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 三氯化磷、三溴化磷和氯化亞碸中的一種。
6.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 滷化劑的摩爾比為1 1.05。
7.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 鉀或鈉。
8.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 中間體 II = 0. 3 0. 34mol 0. Imol0
9.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 鈀碳或雷內鎳。
10.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 醇、乙醇和丙醇中的一種。
11.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 為1. 01 X IO5Pa,反應溫度為50 60°C，反應時間為5 8小時。
12.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟
13.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟 PH值為8. 5 9. 5。
14.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟IV 嗎啉鹼=Imol1. Imol 1. 5 2. 5mol。
15.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟G 氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或一種以上的混合物。中反應溶劑 中反應溶劑 中滷化劑為 中滷化劑為 中諾卜醇和 中鹼金屬為 中鹼金屬 中催化劑為 中溶劑為甲 中反應壓力3)中中間體4)中反應液 4)中中間體中的鹼為氫
16.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟(4)中的溶劑為 乙酸乙酯、氯仿、乙烷和環己烷中的的一種或一種以上的混合物。
17.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟(5)中的乙 酸3，4_ 二甲氧基苯甲醇溴=200ml 0. Imol 0.2_0.25mol。
18.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟(6)中的溶劑為 二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和DMF中的一種或一種以上的混合物。
19.如權利要求1所述的匹維溴胺製備工藝改進方法，其特徵在於步驟(6)中的反應溫 度為55 65°C，反應時間為8 12小時。
全文摘要
本發明的目的是提供一種匹維溴胺新的製備工藝改進方法，本發明採用新的合成工藝路線，起始原料廉價易得，反應條件更加溫和，降低了對設備的要求，克服了傳統方法反應條件苛刻，容易發生副反應，雜質難以除去等問題，更加有利於工業化生產，產品純度達99.8％(HPLC檢測)、最大雜質小於0.1％，符合《歐洲藥典標準》第六版的要求。
文檔編號C07D295/096GK102060807SQ20101061870
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月31日 優先權日2010年12月31日
發明者夏明軍, 李安章, 肖月華, 趙志全, 高佃臺 申請人:魯南製藥集團股份有限公司