碳青黴烯類青黴素厄他培南的中間體及其製備方法和應用的製作方法

2023-09-22 01:14:40

專利名稱：碳青黴烯類青黴素厄他培南的中間體及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於有機化合物合成領域，具體的涉及碳青黴烯類青黴素厄他培南 的中間體及其製備方法和應用。
背景技術：
厄他培南(ertapenem, MK-0826, L-749, 345，商品名Invanz)為美國默克制 藥公司開發的新型廣譜碳青黴烯類抗生素，具有抗菌譜廣、對腎脫氫肽酶穩定、 藥動學參數優良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應少和半衰期長可一天 給藥一次等特點，臨床上用於治療成人中度至重度敏感菌引起的感染，對社區 獲得性混合感染可獲滿意療效。本品2001年11月首次在美國上市，而後相繼在 英國、愛爾蘭、以色列和菲律賓上市。
US5478820報導了一種厄他培南的合成方法。該方法合成路線長，收率低， 部分試劑價格較高，多步反應需柱層析分離，不適於工業化生產。
目前，應用於工業化生產的厄他培南的合成方法中，側鏈合成部分採用"一 鍋法"。相關專利為US5872250和US6180783。該方法的反應需保持在低溫-20 'C下進行，工業生產條件較苛刻，對設備要求高；並且所用部分試劑價格較高， 如二乙丙基乙基胺和二苯基磷醯氯
發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中厄他培南的合成方法不
易應用於工業化生產，而工業化的方法需保持在低溫-2(TC下進行，條件較苛刻， 設備要求較高，成本較高的問題，而提供一種新的中間體化合物及其製備方法 和應用。由該中間體化合物製備厄他培南，反應條件溫和，可在室溫下進行， 成本更低，且易應用於工業化生產。 本發明的中間體如式IV所示-
formula see original document page 5本發明還涉及該中間體化合物的一種製備方法，其包括如下步驟非極性溶 劑中，將如式III所示的化合物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯進行縮合反應；其 中，PNZL-羥基脯氨酸如式K所示；
formula see original document page 5式III
其中，PMB為
formula see original document page 5;PNZ為
其中，所述的如式III所示的化合物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯的摩爾比 值較佳的為小於或等於2 (不包括摩爾比值為0的情況)，更佳的為L01 l.l;
所述的反應的溫度較佳的為-10-0。C，更佳的為-5-(TC;所述的反應的時間較佳的 為2-5小時，更佳的為4小時。非極性溶劑的用量可為反應物摩爾量的2倍。
其中，所述的PNZL-羥基脯氨酸的活化酯可由下述方法製得非極性溶劑 中，在有機鹼作用下，將PNZL-羥基脯氨酸(如式IX所示的化合物)與氯甲酸 酯反應即可；其中，PNZ L-羥基脯氨酸如式IX所示。所述的有機鹼較佳的為三 乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；所述的有機鹼的用量可為PNZ L-羥基脯氨酸摩爾量的1.5-3倍；所述的氯甲酸酯較佳的為氯甲酸甲酯、氯甲酸 乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸異丁酯；所述的PNZL-羥基脯氨酸的用量較佳的 為氯甲酸酯的摩爾量的1.5-3倍；反應的時間可為l-3小時，優選2小時；反應 溫度可為-10"C-25"C，優選O"C。
其中，所述的如式m所示的化合物可由下述方法製得 (1)在非質子性有機溶劑中，有機鹼試劑催化下，將如式I所示的化合物
與4-甲氧基氯化苄反應，即可。
式I
其中，所述的如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化苄的摩爾比較佳的為1: L5 l: 3，更佳的為l: L5 l: 2，最佳的為1.8-1.9;所述的非質子性有機溶劑
較佳的為甲苯、二氯甲垸、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或異丙醚，更佳的為二
氯甲苯；非質子性有機溶劑的用量可為溶解量的兩倍；所述的有機鹼試劑較佳 的為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；有機鹼試劑的用量較 佳的為如式I所示的化合物摩爾量的1.5-2倍；所述的反應的溫度較佳的為40~60°C，更佳的為40-45'C，最佳的為45"C;所述的反應的時間較佳的為1~10 小時，更佳的為3 7小時，最佳的為4 5小時。反應結束後，可用CH2Cl2和水 萃取，合併CH2Cl2層，經乾燥，過濾，濃縮製得固體產物，可進一步經重結晶 提純產物。
(2)醇類溶劑中，將如式II所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加
熱進行反應，之後採用無機鹼調節pH至鹼性，即可製得如式ni所示的化合物。
其中，PMB為 \=/ 。
其中，所述的二水合氯化亞錫的用量較佳的為如式II所示的化合物摩爾量 的4 6倍；所述的醇類溶劑較佳的為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醇類溶劑 的用量可為反應物摩爾量的兩倍；所述的反應的溫度較佳的為40-75'C，更佳的 為50-55。C;所述的反應的時間較佳的為30-60分鐘，更佳為30-45分鐘；所述
的無機鹼較佳的為氫氧化鈉或氫氧化鉀，具體操作可將無機鹼配成濃度約為質 量百分比8-15%的水溶液或醇溶液使用；所述的鹼性較佳的為p H》9，更佳的 為pH-10 11。調節反應體系至鹼性後，可用乙醚和水萃取，合併乙醚層，經幹 燥，過濾，濃縮製得固體產物。
本發明還涉及本發明的中間體在製備碳青黴烯類青黴素厄他培南中的應
用。本發明的中間體(式m)可由下述路線合成製得厄他培南側鏈formula see original document page 8
可進一步由以下路線合成厄他培南:
厄他培南
本發明所用試劑及原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於本發明的中間體可製得厄他培南側鏈，進而 製得厄他培南。該路線中各步反應條件溫和，可在室溫下進行，成本較低，易 應用於工業化生產。本發明的中間體的製備方法操作簡便，實驗條件簡單，無 需昂貴試劑，產率較高，對環境友好。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所 述的實施例範圍之中。
參考實施例 式m化合物的製備
式I化合物(26.5g， 157.9mmol)於CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g， 316.1rnrno1)，室溫下滴加4-甲氧基氯化節(PMBC1) (44.4g， 283.6mmol)，升溫 至45'C，反應3小時。用CH2Cl2和水萃取，合併CH2Cl2層用無水NaS04乾燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式II) (41.5g，產率91.5%，純度>99%)。
式ll所示化合物(40.93g， 142.47mmol)於SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至5(TC，反應至固體全部溶解。用15%NaOH的醇溶液調 pH=ll，用乙醚和水萃取，合併乙醚層，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮， 得淺黃色固體(式ni) (33.84g， 92.3%)。
實施例1 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲 醯基吡咯垸(式IV)的合成
PNZ L-羥基脯氨酸(5.00g， 16.12mmol)於CH2Cl2 80ml中，加入NEt3(2.45g， 24.17mmol)， -8°(:-10°(:滴加ClCOOCH3(3.30g， 24.17mmo1)，反應lh，製得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(6.61 g， 16.10 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (8.29g,32.24mmo1)，繼續反應2h。相繼用1NHC1，飽和NaClaq飽和NaHC03aq 洗，合併CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得白色粉末狀固體 (式IV) 8.23g，產率92.9%。熔點:180-182。C。
NMR(CDCl3)S:2.01(m，2H);2.33(s，lH);3.34(m，lH);3.56(m,2H)3.74(s，3H); 4.40(m，lH);5.32(s,2H);5.51(s，2H);6.70(m，2H);7.10(m,2H),7,28(m,lH);7.44(m，2H); 7.68(m，lH);7.90(m,lH);8.00(s,lH);8.05(m，2H);8.40(s,lH)
MS(CI): 549
實施例2 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-I3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲醯基]吡咯烷(式IV)的合成
PNZL-羥基脯氨酸(17.91g, 57.72mmol)於CH2C12 120ml中，加入二異丙基乙 基胺(8.19g, 63.49mmol), 0°C- -2°。滴加ClCOOi國Bu(7.96g， 58.30mmol)，反應4h， 製得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示 的化合物(125.00g， 58.30mmol)，繼續反應2h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq 和飽和NaHC03aq洗，合併CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮， 得白色粉末狀固體(式IV) (26.7，94.2%)。熔點175-178°C。 實施例3 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲醯 基l吡咯烷(式IV)的合成
PNZL-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)於CH2C12 120ml中，加入吡啶(5.02g, 63.49mmol)， 0°C--5。C滴加ClCOOn-Bu(7.96g， 58.30mmol)，反應lh，製得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(23.67 g， 57.71 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g, 58.30mmol)，繼續反應5h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合併CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (29.52 g， 93.5%)。 熔點175-178。C。 實施例4 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基苄氧羰基)-2-3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲醯 基吡咯烷(式IV)的合成
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)於CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0。C畫國5。C滴加C1C00CH2CH3 (6.33g， 58.30mmol)，反應lh，製得 PNZL-羥基脯氨酸的活化酯(21.74 g, 53 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，繼續反應3.5h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合併CH2Cl2層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得白色
粉末狀固體(式IV) (30.33 g， 95.7%)。
熔點175-178°C。 應用實施例4R，5S，6SI-3-[(3S，5S)-5-[[(S-羧基甲苯)氨基l羰基卜3-吡咯烷基硫 基-6-(1R) -1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽(厄 他培南單鈉鹽)的製備
式I化合物(26.5g, 157.9mmol)於CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g， 316.1mrno1)，室溫下滴加4-甲氧基氯化苄(PMBC1) (44.4g， 283.6mmo1)，升溫 至45"C，反應3小時。用CH2Cl2和水萃取，合併CH2Cl2層用無水NaS04乾燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式n) (41.5g，產率91.5%，純度>99%)。
式ll所示化合物(40.93g， 142.47mmol)於SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至5(TC，反應至固體全部溶解。用15%NaOH的醇溶液調 pH=ll，用乙醚和水萃取，合併乙醚層，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮， 得淺黃色固體(式m) G3.84g， 92.3%)。
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g, 57.72mmol)於CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0。C- -5。C滴加ClCOOi誦Bu(7.96g, 58.30rnrno1)，反應4h，製得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，繼續反應2h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合併CH2Cb層用，無水NaS04乾燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (26.7,94.2%)。
將式W化合物(24.00g， 43.68mmol)於CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， 0°C -2。C滴加MsCl(10.01g， 87.36mmol)，反應2h。用CH2Cl2和水 萃取，合併CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g,產率94%，純度 >95%)。
將式V化合物(25g， 40.14mmol)於DMF卯ml，乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (11.45g，跳35m腦l)，加熱至50。C，反應9h。用乙酸乙酯和水萃取，合併乙酸 乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產物(式VI) (22g，產率91%)。
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)於二氯甲烷15ml中，加入濃硫酸0.4g，溶 液pH-l.O，室溫反應10分鐘。加水結晶，過濾，得類白色固體(式Vn) (2.30g，. 產率82%)。
(4R，5S，6S，8R) -3-[(二苯氧瞵醯)氧-6- (l-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜二環 [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g,lmmo1)(市售可得)溶於 NMP+DMF10ml (v/v=3:l)，攪拌下於(TC加入(2S，4R) -1- (4-硝基節氧羰基) 國2- (3- (4-甲氧基節基)氨基甲醯基)吡咯烷-4-硫醇(式W) (0.565g， lmmol) 的NMP+DMF10ml (v/v=3:l)溶液，降溫至-4(TC， 10分鐘後快速加入 DIPEA(0.38ml， 2.2mmo1)，反應4小時。
氫化反應釜中加入20ml超聲和氮氣鼓泡處理的去離子水，加入無水碳酸氫 鈉(84mg, lmmol)、 10%Pd/C (0.29g， 0.2mmo1)， 0。C氮氣保護下倒入上訴 反應液，20atm下保溫5h。
濾除Pd/C，濾液於冰水浴和氮氣保護下用活性炭處理，後一次用冷的乙 酸乙酯和異戊醇各萃取兩次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，靜置、過 濾，濾液濃縮，過濾，固體用乙醇和乙酸甲酯洗，乾燥得厄他培南單鈉鹽(0,33g， 66%)。
熔點262-263 °C
1H NMR(CDC13) 5:1.17(d,3H); 1.27(d，3H);2.20(m， 1 H);3 .OO(m， 1H);3.31 (m, 1H); 3.45(m，2H);3.80(dd，lH);4.05(m,lH);4.20(m,2H);4.60(t,lH);7.47 (t，lH) ;7.65(d，lH); 7.71(d，lH);7.86(s，lH)
MS(ESI):476.0(M+1),498.1(M+Na)
權利要求
1. 用於合成碳青黴烯類青黴素厄他培南的如式IV所示的中間體；式IV其中，PMB為PNZ為
2.如權利要求1所述的如式IV所示的中間體的製備方法，其特徵在於包括如下 步驟非極性溶劑中，將如式m所示的化合物與PNZL-羥基脯氨酸的活化酯 進行縮合反應；其中，PNZL-羥基脯氨酸如式IX所示；formula see original document page 2式ni其中，PMB為formula see original document page 2
3. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的如式m所示的化合物與PNZL-羥基脯氨酸的活化酯的摩爾比值小於或等於2。
4. 如權利要求3所述的方法，其特徵在於所述的如式III所示的化合物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯的摩爾比值為1.01~1.1。
5. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的反應的溫度為-10-(TC。
6. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於所述的反應的溫度為-5-(TC。
7. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的反應的時間為2-5小時。
8. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的PNZL-羥基脯氨酸的活化酯 由下述方法製得非極性溶劑中，在有機鹼作用下，將PNZL-羥基脯氨酸與 氯甲酸酯反應即可；其中，PNZL-羥基脯氨酸如式IX所示。
9. 如權利要求8所述的方法，其特徵在於所述的有機鹼為三乙胺、二異丙基 乙基胺或吡啶。
10. 如權利要求8所述的方法，其特徵在於所述的氯甲酸酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸異丁酯。
11. 如權利要求1所述的如式IV所示的中間體在製備碳青黴烯類青黴素厄他培南中的應用。
全文摘要
本發明公開了用於合成碳青黴烯類青黴素厄他培南的如式IV所示的中間體；及其製備方法非極性溶劑中，將如式III所示的化合物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯進行縮合反應即可，其中PNZ L-羥基脯氨酸如式IX所示；以及其在製備碳青黴烯類青黴素厄他培南中的應用。其中，PMB為(見圖(1))；PNZ為(見圖(2))。本發明的化合物可製得厄他培南側鏈，進而製得厄他培南。該路線中各步反應條件溫和，可在室溫下進行，成本較低，易應用於工業化生產。本發明的中間體的製備方法操作簡便，實驗條件簡單，無需昂貴試劑，產率較高，對環境友好。
文檔編號C07D207/00GK101376642SQ200710045319
公開日2009年3月4日 申請日期2007年8月28日 優先權日2007年8月28日
發明者單曉燕, 時惠麟, 洋 陸 申請人:上海醫藥工業研究院