一種氯替潑諾的合成方法
2023-09-21 13:36:30 4
專利名稱：一種氯替潑諾的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種氯替潑諾的合成方法，屬藥物合成技術領域。
背景技術：
氯替潑諾作為「軟藥」是根據Bodor原理研究設計的，解決了皮質醇類藥物的毒性問題，同時抗炎性強的特點得到了進一步的加強。與潑尼松龍不同，氯替潑諾易被水解為無活性的有機酸，當用於眼睛後，迅速代謝為無活性的產物，降低了系統毒性，而抗炎作用比潑尼松龍更強。氯替潑諾是第一個特別適用於手術後眼部炎症的藥物。首先該藥的眼內壓升高的副作用較小，安全性高；其次在臨床應用中發現本品對創傷癒合有促進作用，使用本品手術後形成的疤痕最輕。在國外市場該藥廣泛地用於白內障患者手術後的抗炎。據調研，到2015年全球眼科用藥將超過170億美元，可見本品前景相當樂觀。陳愛軍的《氯替潑諾的 合成工藝改進》中，是將17 α -乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸乙基碳酸酐選擇性水解脫乙氧羰基成鹽，再與氯碘甲烷氯甲基化成酯而得，總收率為56.4%。
發明內容
本發明的目的在於提供一種簡單易操作、收率高，適合於大規模工業化生產的氯替潑諾的合成方法。本發明是將17 α-乙氧擬基氧基-11 β -輕基-3-氧代雄留_1，4- 二稀-17 β _竣酸乙基碳酸酐選擇性水解脫乙氧羰基得17 α -乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17 β -羧酸，之後再在相轉移催化劑四丁基硫酸氫銨的作用下與氯磺酸氯甲酯氯甲基化製得，總收率可達80%以上。本發明的技術方案為:
1.(1)將17 α-乙氧擬基氧基-1I β -輕基-3-氧代雄留_1，4-二稀-17 β -竣酸乙基碳酸酐加入到水中，攪拌30分鐘；
(2)向上述溶液中滴加鹼液，直至溶液澄清，室溫反應2小時；
(3)反應結束後向溶液中滴加酸，調pH值2 4，攪拌30分鐘，使pH值不變；
(4)抽濾，水洗至pH5 7，乾燥後即得17α-乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17 β-羧酸。2.(I)將17 α -乙氧擬基氧基-1I β -輕基_3_氧代雄留-1, 4- 二稀_17β_竣酸加入到含有10% 15%的碳酸氫鉀或碳酸氫鈉和3% 4%的碘化鈉溶液中，攪拌溶解；
(2)加入二氯甲烷和相轉移催化劑四丁基硫酸氫銨，室溫滴加氯磺酸氯甲酯的二氯甲烷溶液，滴完反應2 3小時；
(3)有機相水洗，乾燥劑乾燥後蒸乾；
(4)加入無水乙醇，加熱溶解後，冷卻析晶，抽濾，乾燥後得氯替潑諾。實施方案:實施例1:向IOOOml三頸瓶中加入200ml水，攪拌狀態加入17α-乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸乙基碳酸酐49.1g,攪拌30分鐘，室溫滴加三乙胺直至溶液澄清，室溫反應2小時後滴加鹽酸調pH值到3，攪拌30分鐘複測PH值不變，抽濾，水洗至pH值6，乾燥後即得17 α -乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄甾-1, 4- 二烯-17 β -羧酸 37.8g。收率為 90.2%。 實施例2:向IOOOml三頸瓶中加入含有12%碳酸氫鉀和3%碘化鈉的溶液300ml，攬拌狀態下加入17 α -乙氧擬基氧基-11 β -輕基_3_氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸
30.0g,攪拌溶解後再加入二氯甲烷200ml及四丁基硫酸氫銨1.5g，室溫滴加70ml含有氯磺酸氯甲酯14.3g的二氯甲烷溶液，滴完反應3小時，二氯甲烷層用300ml水洗一次，加入無水硫酸鈉乾燥I小時，抽濾，蒸乾二氯甲烷，加入無水乙醇重結晶，抽濾，乾燥後即得本品
31.8g。收率為 95.0%。
權利要求
1.一種氯替潑諾的合成方法，包括以下步驟: 1.(I)將17 α -乙氧擬基氧基-1I β -輕基_3_氧代雄留-1, 4- _■稀_17β_竣酸乙基碳酸酐加入到水中，攪拌30分鐘； (2)向上述溶液中滴加三乙胺，直至溶液澄清，室溫反應2小時； (3)反應結束後向溶液中滴加酸，調pH值2 4，攪拌30分鐘，使pH值不變； (4)抽濾，水洗至pH5 7，乾燥後即得17α-乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸； II.(I)將17 α -乙氧擬基氧基-11 β -輕基-3-氧代雄留-1, 4_ 二烯-17 β -羧酸加入到含有弱鹼和碘化鈉溶液中，攪拌溶解； (2)加入二氯甲烷和相轉移催化劑四丁基硫酸氫銨，室溫滴加氯磺酸氯甲酯的二氯甲烷溶液，滴完反應2 3小時； (3)有機相水洗，乾燥劑乾燥後蒸乾； (4)加入無水乙醇，加熱溶解後，冷卻析晶，抽濾，乾燥後得氯替潑諾。
2.根據權利要求1一種氯替潑諾的合成方法，其特徵在於:I (3)中所述的酸是指鹽酸、硫酸或磷酸。
3.根據權利要求1一種氯替潑諾的合成方法，其特徵在於:II (I)中所述的弱鹼和碘化鈉溶液是指10% 15%的碳酸氫鉀或碳酸氫鈉和碘化鈉溶液。
4.根據權利要求1一種氯替潑諾的合成方法，其特徵在於:II (I)中所述的弱鹼和碘化鈉溶液是指含3% 4%的碘化鈉溶 液。
5.根據權利要求1一種氯替潑諾的合成方法，其特徵在於:II (3)中所述的乾燥劑是指無水硫酸鎂、無水硫酸鈉。
全文摘要
本發明公開了一種氯替潑諾的合成方法，由17α-乙氧羰基氧基-11β-羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐經水解之後，在相轉移催化劑四丁基硫酸氫銨的作用下與氯磺酸氯甲酯氯甲基化成酯製得。本工藝便於操作，收率高，達80%以上。
文檔編號C07J3/00GK103183714SQ201110450450
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月29日 優先權日2011年12月29日
發明者趙海橋, 範興山, 王飛龍, 孟愛紅, 穆子齊 申請人:山東方明藥業集團股份有限公司