一種頭孢克洛關鍵中間體的合成方法

2023-09-20 17:39:40 2

一種頭孢克洛關鍵中間體的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢克洛關鍵中間體的合成方法。本發明以青黴素G鉀鹽為原料，經過四步合成了7‐苯乙醯氨基‐3‐羥基‐3‐頭孢環‐4‐羧酸二苯甲酯，產品純度為98.0%以上，總收率達77.6%，適合於工業化生產。本發明具有原料易得、成本低廉，收率高，同時減少了汙水排放量，減輕了對環境的影響等優點。
【專利說明】一種頭孢克洛關鍵中間體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物中間體合成【技術領域】，涉及一種頭孢克洛關鍵中間體的合成方法，特別涉及一種頭孢克洛關鍵中間體7 -苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法。
【背景技術】
[0002]頭孢克洛屬第二代口服頭 孢菌素，對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有很強的殺滅作用。對產青黴素酶金黃色葡萄球菌、A組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和表皮葡萄球菌的活性與頭孢羥氨苄相同，對不產酶金黃色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用較頭孢羥氨苄強2~4倍。對革蘭陰性桿菌包括對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性較頭孢氨苄強，與頭孢羥氨苄相仿，對奇異變形桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的活性較頭孢羥氨苄強。結構如下所示:
[0003]
【權利要求】
1.一種頭孢克洛關鍵中間體7 -苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特徵在於依次包括如下步驟: 步驟(a)以化合物I為原料，經過酯化、氧化反應，得化合物3:
2.根據權利要求1所述的7-苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特徵在於，步驟(a)所述的酯化反應中，反應溶劑為滷代甲烷或滷代乙烷，優選氯代甲烷或氯代乙烷，進一步優選二氯甲烷；化合物I與二苯甲醇、吡啶和甲基磺醯氯的摩爾比為1:1.0~1.1:2.0~2.2:1.0~1.1 ;反應溫度為20~40°C，優選溫度為30~350C ;反應時間為2~3h。
3.根據權利要求1所述的7-苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特徵在於，步驟(a)氧化反應中，化合物I與H2O2的摩爾比為1:1.0~1.1 ;加入的負載催化劑用量相當於化合物I質量的5%~10% ;反應溫度為20~30°C;反應時間為10~15h。
4.根據權利要求1或3所述的7-苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特徵在於，步驟(a)氧化反應中還加入鎢酸鈉和85%的磷酸作為催化劑。
5.根據權利要求1所述的7-苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特徵在於，步驟(b)中，反應溶劑為苯或甲苯，優選甲苯；化合物3與亞磷酸三甲酯的摩爾比為1: 1.0~1.1 ;反應溫度為100~110°C，反應時間為10~15h。
6.根據權利要求1所述的7-苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特徵在於，步驟(C)臭氧化反應中，反應溶劑為滷代烷烴與醇體積比為5:1的混合溶劑，滷代烷烴優選氯代甲烷或氯代乙烷，進一步優選二氯甲烷，醇優選甲醇或乙醇，進一步優選甲醇；化合物4與亞磷酸三甲酯的摩爾比為1:1.0~1.1 ;反應溫度為-20~-40°C，優選溫度為-30~-35°C。
7.根據權利要求1所述的7-苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特徵在於，步驟(c)烯胺化反應中，化合物4與對甲苯磺醯氯和嗎啉的摩爾比為1:1.0~L 1:2.0~2.2 ;反應溫度為 O~10°C ;反應時間為6~8h。
8.根據權利要求1所述的7-苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特徵在於，步驟(d)溴化反應中，反應溶劑為滷代甲烷或滷代乙烷，優選氯代甲烷或氯代乙烷，進一步優選二氯甲烷；化合物6與溴素和N-甲基嗎啉的摩爾比為1:1.0~1.1: 1.1~1.2，反應溫度為-40~-10°C，優選溫度為-30~-20°C。
9.根據權利要求1所述的7-苯乙醯氨基-3 -羥基-3 -頭孢環-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特徵在於，步驟(d)關環反應中，所述的酸性條件為乙酸水溶液，滴加乙酸水溶液使反應液的PH=0.60~0.80 ;反應溫度為10~30°C，反應時間為10~15h。
【文檔編號】C07D501/59GK103497206SQ201310468576
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月9日 優先權日:2013年10月9日
【發明者】劉悉承, 徐波, 伊正革, 邱國華 申請人:鹽城開元醫藥化工有限公司