阿黴素的脂質藥物組合物的製作方法

2023-09-20 08:49:55 4

專利名稱：阿黴素的脂質藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種脂質藥物組合物，特別涉及阿黴素的脂質藥物組合物，更特別涉及一種包含聚合物修飾的脂質材料製成的阿黴素的脂質藥物組合物。本發明還涉及用於製備該脂質藥物組合物的聚合物修飾的脂質材料。
背景技術：
鹽酸阿黴素是抗有絲分裂和細胞毒性的抗生素類抗腫瘤藥物，能成功地誘導多種惡性腫瘤的緩解,包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤, 尤其用於乳腺癌和肺癌。其不良反應表現為心臟毒性、骨髓抑制和口腔潰瘍。用靶向脂質體包裹阿黴素有望提高藥物的靶向性、降低毒性，因而在國內外受到廣泛關注。脂質體是一種定向藥物載體，屬於靶向給藥系統的一種新劑型。因其具有靶向性， 緩釋性，組織親和性、低毒性以及高穩定性等特點，近年來受到廣泛關注，許多國內外研究者都在尋找新型的靶向性強且具有良好性能的脂質體載體材料。葉酸-脂質體是一種通過親水性直鏈高分子將葉酸分子間接連接在脂質體表面而獲得的受體型靶向脂質體，葉酸(在本文中，可縮寫為F)具有很高的腫瘤靶向性，因此葉酸-脂質體為將藥物高比例導入腫瘤細胞內提供了一種較為實用的抗腫瘤藥物靶向載體。 目前已有研究用F-PEG-DSPE作為脂材包裹抗腫瘤藥物製成葉酸受體靶向脂質體，研究結果顯示這種脂質體具有良好的長循環作用和腫瘤靶向性。聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)是由2_乙基_2_噁唑啉(EOz)單體開環聚合得到的聚合物，具有很好的生物相容性以及低毒性等特點。研究表明，PEOz與PEG的作用類似，因此有望成為PEG的替代材料。近幾年研究發現PEOz具有pH敏感性，其pKa值(4_6) 接近生理pH值，在弱酸性環境下和生理pH環境下會表現出不同的性質。這種pH敏感性非常適合藥物在腫瘤組織以及內含體等弱酸性部位的釋放。然而目前人們尚不能獲得通過聚(2-乙基-2-噁唑啉)與磷脂類物質和任選的葉酸結合的新穎化合物製備得到的阿黴素的脂質藥物組合物，以便獲得具有期望性質(例如良好的水溶性、生物相容性和/或低毒性，和任選的腫瘤靶向性)的阿黴素給藥載體。

發明內容
本發明的目的是提供一種新穎的阿黴素的脂質藥物組合物，其具有良好的pH敏感性和任選的腫瘤靶向性。本發明人發現，採用2-乙基-2-噁唑啉(在本文中，可縮寫為 EOz)作為單體經開環聚合得到聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)(在本文中，可縮寫為PEOz)， 該PEOz經特定的官能團與二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(在本文中，可縮寫為DSPE)結合，再任選地進一步與葉酸結合，可以成功地獲得聚合物修飾的磷脂類物質，採用這種聚合物修飾的磷脂類物質製備阿黴素的脂質藥物組合物，可賦予良好的PH敏感性和任選的腫瘤靶向性。本發明基於上述發現而得以完成。概括地說，本發明提供一種脂質藥物組合物，其包含(I)阿黴素，(2)磷脂類，(3)膽固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物
權利要求
1.一種脂質藥物組合物，其包含 ⑴阿黴素，⑵磷脂類，(3)膽固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物
2.權利要求I的脂質藥物組合物，其中含有40 90摩爾份的磷脂類、10 50摩爾份的膽固醇和I 20摩爾份的式I化合物或式9化合物。
3 權利要求I的脂質藥物組合物，其中含有磷脂類、膽固醇和式I化合物或式9化合物三者的總量為70-99重量份，阿黴素1-30重量份。
4.權利要求1-3任一項的脂質藥物組合物，其特徵在於以下(a)至(I)任一項或多項(a)所述阿黴素是鹽酸阿黴素；(b)所述磷脂類物質選自氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、豆磷脂；(c)η為10至250的整數；(d)m為3至10的整數；(e)P為I至6的整數；(f)n為10至250的整數，m為2至8的整數，P為I至4的整數；(g)式I化合物為以下式Ia化合物
5.製備權利要求1-4任一項所述脂質藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟(i)使磷脂類物質、膽固醇、和式9或式9a的化合物按薄膜分散法進行製備，得到任選具有葉酸靶向性的PH敏感型脂質體藥物載體；( )使阿黴素水溶液與上述製得的脂質體藥物載體按硫酸銨密度梯度法進行載藥脂質體的製備，得到任選具有葉酸靶向性的PH敏感型的阿黴素脂質體，即得本發明的脂質藥物組合物。
6.權利要求1-4任一項所述脂質藥物組合物在製備用於治療腫瘤和/或癌症的藥物中的用途。
7.以下式I化合物
8.以下式9化合物
9.以下式4化合物
10.製備權利要求8所述式9化合物的方法，其包括以下步驟(i)在適宜的催化劑存在下，在適宜的溶劑中，使下式所示端炔基的羧酸與二硬脂醯磷脂醯乙醇胺反應，
11.製備權利要求9所述式4化合物的方法，其包括以下步驟(ia)在試劑(例如NaI)存在下，在溶劑中，使式
12.製備權利要求7所述式I化合物的方法，其包括以下步驟(a)在溶劑中，在催化劑存在下，使葉酸與下式N-羥基丁二醯亞胺反應，得到以下式8 的葉酸活化酯
13.權利要求7所述式I化合物或者權利要求8所述式9化合物在製備給藥載體中的用途。
14.一種給藥載體，其中包含權利要求7所述式I化合物或者權利要求8所述式9化合 物，以及任選的藥物活性成分。
15.權利要求14的給藥載體，其中含有40 90摩爾份的磷脂類、20 38摩爾份的膽 固醇和2 10摩爾份的式I化合物或式9化合物，以及任選的抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發明涉及阿黴素的脂質藥物組合物，其包含(1)阿黴素，(2)磷脂類，(3)膽固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物或其生理學上可接受的鹽，其中n為5至500的整數，m為2至12的整數，p為1至8的整數。本發明還涉及所述脂質藥物組合物的方法及其用途；式I化合物或式9化合物及其製備方法和用途。本發明的脂質藥物組合物具有良好的pH敏感性以及任選的靶向性，該脂質藥物組合物作為脂質體可增加抗腫瘤藥物在靶部位的濃度同時減少其在非靶部位的毒副作用，提高藥物的治療指數。
文檔編號A61K31/704GK102600190SQ201110408340
公開日2012年7月25日 申請日期2011年12月9日 優先權日2011年1月18日
發明者夏桂民, 安智嬌, 李子臣, 李桂玲, 李眉, 王暘, 王玉成, 趙晨, 馬潔 申請人:中國醫學科學院醫藥生物技術研究所