前列地爾注射液及其製備方法
2023-09-20 23:32:55
前列地爾注射液及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種前列地爾脂肪乳注射液，含有前列地爾、注射用油、蛋黃卵磷脂，油酸，甘油，所述前列地爾注射液按以下步驟製得：(1)油相的製備；(2)水相的製備；(3)初乳的製備；(4)高壓均質：將步驟(3)初乳進行高壓均質，高壓均質前先將溫度加熱升至50～70℃，高壓均質後，將溫度冷卻降至5～25℃，上述加熱冷卻循環至少進行兩次；(5)灌封，滅菌，即得。本發明所製備的前列地爾脂肪乳注射液能夠減少製備過程中細菌的增長，並且意外的發現，所製備的脂肪乳大於5微米的粒子量明顯降低。
【專利說明】前列地爾注射液及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種前列地爾注射液及其製備方法。
【背景技術】
[0002] 前列地爾，又稱前列腺素 E1 (PGE1)，是一種活性極強的生理活性物質，具有抑制血 小板聚集、血栓素 A2生成、動脈粥樣脂質斑塊形成及免疫複合物的作用，並能擴張外周和冠 脈血管的藥理作用，主要用於治療慢性動脈閉塞症（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化 症等）引起的四肢潰瘍及微小血管循環障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環障 礙以及慢性肝炎的輔助治療。
[0003] 前上市的品種為前列地爾注射液，其性狀為一種白色乳狀液體。前列地爾遇熱不 穩定，容易降解成前列腺素 A1，已上市的前列地爾注射液中降解產物前列腺素&的含量限 度為3 μ g/ml，佔主藥含量的60 %。
[0004] 為了保證前列地爾注射液的無菌，常採用的方法有無菌過濾和殘存概率法終端滅 菌。兩種無菌方法的前提都是要降低微生物負荷。
【發明內容】
[0005] 本發明所要解決的技術問題是提供一種降低微生物負荷的前列地爾注射液的制 備方法。
[0006] 本發明的技術方案如下：
[0007] -種前列地爾注射液，包含前列地爾，注射用油，蛋黃卵磷脂，甘油，注射用水，該 前列地爾注射液採用如下方法製備：
[0008] (1)油相的製備：分別向注射用油中加入蛋黃卵磷脂，前列地爾，攪拌使其溶解， 作為油相；
[0009] (2)水相的製備：將甘油加入注射用水中，攪拌至溶解；
[0010] (3)初乳的製備：將步驟（1)油相加入步驟（2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
[0011] (4)高壓均質：將步驟（3)初乳進行高壓均質，高壓均質前先加熱將溫度升至 50?70°C，高壓均質後，冷卻將溫度降至5?25°C，上述加熱冷卻循環至少進行兩次；
[0012] (5)灌封，滅菌，即得。
[0013] 其中，將步驟（4)中的物料進行至少兩次加熱冷卻循環；可以將步驟（4)中的物料 進行兩次、三次或四次加熱冷卻循環；優選將步驟（4)中混合均勻後的物料進行三次加熱 冷卻循環。其中，每次加熱冷卻循環中所用的溫度和變溫速率可以相同或不同。
[0014] 其中，優選地，所述加熱冷卻循環中，從5-25°C的溫度加熱至55-65°C的溫度。
[0015] 其中，優選地，所述加熱冷卻循環中，從5-25°C的溫度加熱至50-70°C的溫度後， 可以立即高壓均質，也可以在加熱至50-70°C後在50-70°C下保持1-30分鐘，優選地，所述 加熱冷卻循環中，在50-70°C的溫度下保持5-15分鐘。
[0016] 其中，優選地，一次加熱冷卻循環中，從5_25°C的溫度加熱至50_70°C的溫度的過 程所經歷的時間為10-30分鐘。
[0017] 其中，優選地，一次加熱冷卻循環中，從50_70°C的溫度經高壓均質後立即冷卻至 5-25。。。
[0018] 所述注射液中前列地爾的濃度為5 μ g/ml，注射用油的濃度為100mg/ml，蛋黃卵 磷脂濃度為18mg/ml。
[0019] 所述的注射用油選自精製大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、 魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙醯化單甘油酯、丙二醇雙 酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合。優選為橄欖油。
[0020] 所述的蛋黃卵磷脂中磷脂醯膽鹼的含量為96%以上，磷脂醯肌醇的含量在0. 5?
[0021] 本發明所製備的前列地爾注射液能夠很好的降低微生物負荷，並且意外的發現， 本發明的製備方法能更好的控制大於5微米的顆粒數量。 具體實施例
[0022] 對比實施例1
[0023] 處方：
[0024]
【權利要求】
1. 一種前列地爾注射液，含有前列地爾、注射用油、蛋黃卵磷脂，甘油，所述脂肪乳按以 下步驟製得： (1) 油相的製備：分別向注射用油中加入蛋黃卵磷脂，前列地爾，攪拌使其溶解，作為 油相； (2) 水相的製備：將甘油加入注射用水中，攪拌至溶解； (3) 初乳的製備：將步驟（1)油相加入步驟（2)水相中，高速剪切分散，形成初乳； (4) 高壓均質：將步驟（3)初乳進行高壓均質，高壓均質前先將溫度加熱升至50? 70°C，高壓均質後將溫度冷卻降至5?25°C，上述加熱冷卻循環至少進行兩次； (5) 灌封，滅菌，即得。
2. 根據權利要求1所述的前列地爾注射液，其特徵在於，步驟⑷所述的加熱冷卻循環 中，從5-25 °C的溫度加熱至50-70 °C的溫度後，立即高壓均質。
3. 根據權利要求1所述的前列地爾注射液，其特徵在於，步驟⑷所述的加熱冷卻循環 中，從5-25°C的溫度加熱至50-70°C的溫度後，在50-70°C下保持1-30分鐘。
4. 根據權利要求3所述的前列地爾注射液，其特徵在於，從5-25°C的溫度加熱至 50-70°C的溫度後，在50-70°C下保持5-15分鐘。
5. 根據權利要求3所述的前列地爾注射液，其特徵在於，步驟⑷所述的加熱冷卻循環 中，從5-25°C的溫度加熱至50-70°C的溫度的過程所經歷的時間為10-30分鐘。
6. 根據權利要求1所述的前列地爾注射液，其特徵在於，步驟⑷所述的加熱冷卻循環 中，從50-70°C的溫度經高壓均質後立即冷卻至5-25°C。
7. 根據權利要求1-6任一項所述的前列地爾注射液，其特徵在於，所述的注射用油選 自精製大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘 油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙醯化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇 月桂酸甘油酯或其組合。
8. 根據權利要求7所述的前列地爾注射液，其特徵在於，所述的注射用油選自橄欖油。
9. 根據權利要求1-6任一項所述的前列地爾注射液，其特徵在於，所述的蛋黃卵磷脂 中磷脂醯膽鹼的含量為96%以上，磷脂醯肌醇的含量在0. 5?3%。
10. 根據權利要求1-6任一項所述的前列地爾注射液，其特徵在於，所述的前列地爾濃 度為5yg/ml，注射用油濃度為100mg/ml，蛋黃卵磷脂濃度為18mg/ml。
【文檔編號】A61P7/02GK104490776SQ201410819678
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月26日 優先權日:2014年12月26日
【發明者】不公告發明人 申請人:北京藍丹醫藥科技有限公司