新方法
2023-09-20 08:07:35 2
專利名稱：新方法
技術領域：
本發明領域本發明涉及4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的製備的新方法。
背景4-(4-吡啶基)苯甲酸，鈉鹽(CAS登記號207798-97-8)用作合成如在PCT申請WO9821188的實施例7中公開的1-(6-氯萘-2-基磺醯基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲醯基]哌嗪的中間體。許多參考文獻描述了4-(4-吡啶基)苯甲酸的製備。例如，一種描述於WO9821188，實施例4的方法，其中採用三步製備該中間體，包括作為關鍵步驟的鈀-介導(mediated)的聯芳基Suzuki偶合，如方案1所示。 本發明描述我們驚奇地發現4-羧基苯硼酸和4-溴吡啶鹽酸鹽可以以高產率直接偶合在一起，不需保護羧酸功能度，如方案2所示。 方案2因此，在第一個方面，本發明為一種製備4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的方法，該方法包括在鹼和催化劑的存在下，使4-羧基苯硼酸(任選以鹽的形式)與4-溴吡啶(也任選以鹽的形式，特別是以鹽酸鹽的形式)的混合物反應，使所有的反應物基本上溶解於溶劑中。
為了進行所述反應，可以加熱該混合物。具體地說，可加熱該混合物至回流。
例如，適宜用於所述方法的催化劑為Ni和特別是基於Pd(O)或Pd(II)的催化劑。特別的和優選的催化劑為此中描述的那些催化劑。
適宜用於本發明方法的鹼可為弱鹼或強鹼並且在可溶解於所用溶劑的基礎上進行選擇更為有利。某些強鹼可能是不太適宜的，因為它們可促進硼酸的原-硼化作用(proto-deboronation)。如通過使用HPLC檢測苯甲酸的形成可簡單地確定該副反應的存在。原-硼化作用反應的性質和怎樣避免該反應描述於Thomas I.Wallow and Bruce M.Novak J.Org.Chem.1994，59，5034-5037和此中引用的參考文獻中。本文描述了特殊的和優選的鹼。
選擇適宜用於所述反應的溶劑使其能夠溶解所述中間體和所述鹼。適宜的溶劑包括水性溶劑和有機溶劑，或任何一種或兩種的混合物。具體的溶劑為水性的、質子的和偶極的非質子傳遞溶劑或它們的混合物。本文描述了特殊的和優選的溶劑。
已經發現，使用本發明的方法，可形成式I的4，4′-聯苯基二羧酸(CAS登記號787-70-2)，一種4-羧基苯硼酸中間體的勻-偶合(homo-coupled)的雜質。 式I這種雜質一旦存在，就很難降到藥物生產可接受的水平。可是，通過在本發明方法中使用適宜的催化劑、鹼和溶劑系統，4-(4-吡啶基)苯甲酸的產率得到提高並且均-偶合的雜質的水平降低。
因此，本發明的第二方面為一種可在4-(4-吡啶基)苯甲酸的大規模生產中以90％(w/w)或更高的產率按比例增加同時控制勻-偶合的雜質水平低於2％(w/w)，並且通常低於0.5％(w/w)的方法。
本發明的這一方面為一種製備4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的方法，該方法包括使4-羧基苯硼酸(任選以鹽的形式)與4-溴吡啶(任選以鹽的形式)和一種鹼反應，所有的反應物溶解於溶劑中，特別是乙醇水溶液中，並且該反應在其中R為芳香環或雜芳香環、環烷基或脂族基團的(R3P)4Pd催化劑的存在下進行。R尤其為苯基。
這種方法提供用於生產藥物的可接受的有機純度的原料。可是，按照藥學標準，殘留的鈀催化劑的水平可能是高的，例如大於500ppm。因此，研究了許多不同的修飾方法以便在分離的物質中降低的催化劑殘留量。此類修飾包括配位體交換、鹼處理、吸附在固體載體上和液-液萃取。在小規模上這些液-液萃取顯示最好的前景，但是發現在擴大規模時是不可靠的。
因此研究了將催化劑殘留量減到最小的一個可供選擇的途徑。該方法包括使用水溶性的鈀催化劑。此類催化劑的實例描述於文獻中。例如，Christian Amatore，Errol Blart，Jean Pierre Genet，Anny Jutand，Sandrine Lemaire-Adoire，and Monique Savignac.J.Org.Chem.1995，60，6829-6839，描述了從乙酸鈀和3，3′，3″-次膦基-三(苯磺酸)三鈉鹽進行的製備。
因此，本發明的第三方面為一種製備4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的方法，該方法包括使4-羧基苯硼酸(任選以鹽的形式)與4-溴吡啶(任選以鹽的形式)和一種鹼反應，將所有的部分溶解於溶劑中並且該反應在一種基於水溶性Pd(O)的催化劑存在下進行。
特別地，在本發明的這一方面，通過使Pd(II)類如乙酸鈀與一種配位體如3，3′，3″-次膦基-三(苯磺酸)三鈉鹽在適宜的溶劑中混合原位形成所述Pd(O)催化劑。
以下通過非限制性的實施例闡述本發明。實施例1 4-溴吡啶鹽酸鹽 4-羧基苯硼酸 4-(4-吡啶基)苯甲酸鈉鹽向4-羧基苯硼酸(95％濃度的100.0g，0.572moles，1.00mol.eq.)、4-溴吡啶鹽酸鹽(99％濃度的114.7g，0.584moles，1.02mol.eq.)和乙酸鈀(98％濃度的0.262g，0.001145moles，0.002mol.eq.)在水(665ml，7.0體積)和工業級的甲基化酒精(IMS)(475ml，5.0體積)的混合物中的漿狀物中滴加Na2CO3(100％濃度的151.7g，1.431moles，2.50mol.eq.)的水(1140ml，5.0體積)溶液。然後加入3，3′，3″-次膦基-三(苯磺酸)三鈉鹽(TPPTS)(6.51g，30％w/w的水溶液，0.003436mole，0.006mol.eq.)。在惰性氮氣氛下回流(約84℃)該混合物5小時。冷卻到環境溫度(20℃)後，通過過濾分離所述產物並乾燥至恆重，以91％的產率得到標題化合物。實施例2向4-羧基苯硼酸(4-CBBA，1.00mol.eq.)、4-溴吡啶鹽酸鹽(1.00mol.eq.)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.0075mol.eq.)在IMS(14體積)中的懸浮液中加入碳酸鉀(2.50mol.eq.)的水(14.0體積)溶液並回流該混合物16小時。過濾該混合物並用甲苯提取該濾液三次。然後在用冰乙酸(2.6體積)中和前蒸餾去IMS(9.1體積)並用乙腈(10.6體積)代替。過濾該產物，用水(6.0體積)，隨後用丙酮(11.3體積)洗滌，然後乾燥。
權利要求
1.一種製備4-(4-吡啶基)苯甲酸或其鹽的方法，所述方法包括在催化劑的存在下，使4-羧基苯硼酸，任選以鹽的形式，與4-溴吡啶，也任選以鹽的形式，和一種鹼的混合物反應，所有各部分基本溶解於溶劑中。
2.權利要求1的方法，其中所述混合物被加熱。
3.權利要求1或2的方法，其中所述催化劑為(R3P)4Pd，其中R選自芳香環、雜芳香環、環烷基或脂族基團。
4.權利要求3的方法，其中所述芳香環為苯基。
5.權利要求1的方法，其中所述催化劑為水溶性的Pd(O)催化劑。
6.權利要求1或2的方法，其中所述鹼為碳酸鉀或碳酸鈉。
7.權利要求1或2的方法，其中所述溶劑為水和有機溶劑的混合物。
全文摘要
一種製備4－(4－吡啶基)苯甲酸或其鹽的新方法。
文檔編號C07D213/55GK1430606SQ0181001
公開日2003年7月16日 申請日期2001年5月22日 優先權日2000年5月24日
發明者M·佩爾維茲 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司