1-(4-{1-[(e)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷...的製作方法

2023-09-20 11:15:30 2

專利名稱：1-(4-{1-[(e)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及1-(4-{1-[(Ε)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(本文被稱為化合物I)的新型鹽形式、包含這種鹽形式的藥物組合物、用於形成這種鹽形式的方法以及這種鹽形式在醫學治療中的用途。此外，本發明還涉及本文所述的化合物I的新型鹽形式的特定多晶型物、和包含這些多晶型物的藥物組合物、用於獲得它們的方法以及它們在醫學治療中的用途。
背景技術：
鑑定可方便地製備、配製以及施用於患者的藥物形式是非常重要的。此外，重要的是，在口服藥物組合物的製備中，藥物是在施用於患者後提供可靠且可重現的血漿濃度的形式。藥物的化學穩定性、固態穩定性和「貯藏期限」也是特別重要的因素。藥物及含有其的組合物應理想地能夠被有效地儲存相當長一段時間，而不呈現該活性組分的物理化學特性(例如其化學組成、密度、吸水性及溶解度)的顯著改變。此外，能夠提供呈儘可能化學純形式的藥物也很重要。已知無定形藥物材料在此方面可能存在一些問題。例如，此等材料通常難以處理及配製，提供不可靠的溶解度，並且發現其通常不穩定且化學上不純。因此，熟練技術人員應了解，如果可容易地以穩定的結晶形式獲得藥物，則可解決許多上述問題。因此，在製備商業上可行且醫藥上可接受的藥物組合物中，重要的是只要有可能就提供基本上結晶且穩定形式的藥物。然而，應注意該目標未必能實現。的確，僅僅根據分子結構，通常不可能預測原樣或呈鹽形式的化合物的結晶性質如何。這僅可根據經驗確定。W02004/103306，其全部內容以引用方式併入本文，揭示了能夠抑制EDG受體的系列化合物。W02004/103306教導了本文所公開的化合物是用於治療由淋巴細胞介導的多種醫學病況如移植排斥、自身免疫病況和癌症的潛在有用藥劑。可能病況之全部列表引述於 W02004/103306的第13頁第9行至第14頁第3行。公開於W02004/103306中的一種特定化合物是1- (4- {1- [ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)"氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)，其結構如下所示。
權利要求
1.1- (4- {1- [ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽。
2.根據權利要求1的1-(4-{1-[(Ε)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽，其中所述鹽基本上是結晶的。
3.1- (4- {1- [ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式A。
4.根據權利要求3的1-(4-{1-[(Ε)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式A，其特徵在於，所述結晶形式的X射線粉末衍射圖譜在約2- θ = 20. 7°處具有至少一個特徵峰。
5.根據權利要求3或權利要求4的1-(4-{1-[(Ε)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式Α，其特徵在於，所述結晶形式的X射線粉末衍射圖譜在約2-θ =6.9°、17.5° ,18.1°、20. 4°或 20.7°處具有特徵峰。
6.根據權利要求3至5中任一項的1-(4- {1- [ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式Α，其特徵在於，所述結晶形式的X射線粉末衍射圖譜基本上與

圖1中所示的X射線粉末衍射圖譜相同。
7.1- (4- {1- [ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式B。
8.根據權利要求7的1-(4-{1-[(Ε)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式B，其特徵在於，所述結晶形式的X射線粉末衍射圖譜基本上與圖2中所示的X射線粉末衍射圖譜相同。
9.1- (4- {1- [ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式C。
10.根據權利要求9的1-(4- {1- [ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)_氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式C，其特徵在於，所述結晶形式的X射線粉末衍射圖譜基本上與圖3中所示的X射線粉末衍射圖譜相同。
11.1-(4-{1-[(Ε)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)「氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式D。
12.根據權利要求11的1-(4- {1- [ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式D，其特徵在於，所述結晶形式的X射線粉末衍射圖譜基本上與圖4中所示的X射線粉末衍射圖譜相同。
13.1-(4-{1-[(Ε)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)「氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽的結晶形式Ε。
14.藥物組合物，其包含根據權利要求1至13中任一項的1-(4-{1-[(Ε)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽和藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
15.根據權利要求1至13中任一項的1-(4- {1- [ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽，其用作藥品。
16.在需要這種治療的個體中預防或治療由淋巴細胞介導的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的根據權利要求1至13中任一項的1-(4-{1-[(Ε)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽。
17.在需要這種治療的個體中預防或治療器官或組織移植排斥、移植物對宿主病、自身免疫疾病、過敏性疾病、炎症性疾病或病況、或肌肉疾病的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的根據權利要求1至13中任一項的1-(4-{1-[ (E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽。
全文摘要
本發明涉及1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)的半富馬酸鹽、包含這種鹽的藥物組合物、用於形成這種鹽的方法以及這種鹽在醫學治療中的用途。此外，本發明還涉及化合物I的半富馬酸鹽形式的新型多晶型物、以及包含這些多晶型物的藥物組合物、用於獲得它們的方法以及它們在醫學治療中的用途。
文檔編號A61P37/00GK102256943SQ200980151274
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月16日 優先權日2008年12月18日
發明者C·沃格爾, C·裡格爾特, L·齊謝夫斯基, M·德拉克魯茲, M·馬茲, P·H·卡比恩斯基, R·施內貝格爾 申請人:諾瓦提斯公司