2-氯煙酸的合成方法
2023-09-21 02:52:10 2
專利名稱：2-氯煙酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及醫藥和農藥中間體的合成，特別是一種2-氯煙酸的合成方法。
背景技術：
眾所周知，近年來隨著農藥和醫藥的發展，煙酸系列化合品越來越受到廣泛的關注和 應用。其中2-氯煙酸作為農藥和醫用中間體被用為製備新型高效除草劑煙嘧磺隆 (Nicosufuron)、非甾體抗炎症藥物高效消炎鎮痛藥尼弗煙酸(Nifunicacid)、普拉洛芬 (Pranoprofen)禾B HIV逆轉酶抑制劑(Nevirapine)等，這些產品在國內外均供不應求。因 此，對2-氯煙酸製備及生產工藝的研究具有重要的意義。
NMe2
Niflumic Acid
Nevirapine
|vjAs02nhCONH^<、 /〉
煙嘧磺隆
OMe
吡氟草胺
有關2 —氯煙酸的合成國外有不少專利，概括主要有四條路線:
其一國內目前主要採用該條路線，以煙酸或者3 —氰基吡啶為原料，合成氮氧化物， 再氯化。其一國內目前主要採用該條路線，以煙酸或者3 —氰基吡啶為原料，合成氮氧化
物，再氯化。(DE Pat. 2713316， DD 80208， US Pat. 408145，中國醫藥工業雜誌2004. 35(5)， 267)
formula see original document page 3
該路線步驟較短，但是原料煙酸短缺，煙酸國內生產產量很少，近年來由於除草劑煙
嘧磺隆行政保護到期，作為玉米田高效低毒除草劑，國內有不少廠家獲得生產權，已經不
能滿足市場需求。造成2 —氯煙酸原料大幅度漲價，由原來每噸12萬升至18萬每噸，而且
供不應求。有必要從基本化工原料發展吡啶關環路線。
其二利用氰基乙酸乙酯氯化後與丙烯醛麥可加成，成環後水解得到2-氯煙酸。
formula see original document page 4該方法條件較溫和，所用原料國內都要大規模生產，但是氰基乙酸乙酯氯化過程中容 易產生二氯代，丙烯醛易揮發、毒性較大且氯代氰基乙酸乙酯與丙烯醛加成緩慢，工藝條 件複雜。(Tetrahedron 51,48,1995,13177-13184, US Pat. 5493028)
其三以四甲氧基丙烷為起始原料，在醋酐作為溶劑，通HC1需要在醋酸作為溶劑， 關環收率低。主要對設備要求高，生產成本高，收率低，廢水量大。OP Pat. 28076863)
formula see original document page 4另外一條路線操作簡單，廢水少，收率較高，是關環路線中理想路線。但是主要存在 問題是合成原料氨基丙烯醛非常不穩定，需要現做現用，，而且在製備氨基丙烯醛收率只有 65%。操作非常麻煩，造成價格昂貴。目前國內僅僅有一家生產，每噸30萬。另外路線中 用到催化劑哌啶，價格較高，不易得。這些都是必須解決的問題。(DE Pat. 3840395， US Pat. 4987232)。
formula see original document page 4
發明內容
本發明的目的是提供一種2-氯煙酸的合成方法。該方法釆用易得的原料固體光氣、N， N-二甲基甲醯胺和二甲胺和氰基乙酸乙酯為原料合成。從原料到產品只有一步蒸餾純化， 所有的步驟無苛刻條件，操作簡單，對環境友好題，具有顯著的社會效益和經濟效益，適 合工業化生產。
本發明提供的一種2-氯煙酸的合成方法包括的步驟
2-氯煙酸的結構式如下formula see original document page 5其合成的步驟為 、N、
formula see original document page 5具體操作步驟是
1) 冰水浴條件下，固體光氣的1， 2-二氯乙烷溶液與N，N-二甲基甲醯胺(DMF)的1， 2-二氯乙烷溶液均勻混合，然後在室溫下攪拌反應0.5-1.5小時，得到固體化合物A。
2) 在冰水浴下將乙烯基醚的1， 2-二氯乙烷溶液加到固體化合物A中，室溫下攪拌 0.5-1.5小時，再於60-70 'C反應15分鐘，減壓蒸去溶劑1， 2-二氯乙烷得到化合物B。
3) 向化合物B中加入二甲胺水溶液，加入甲苯回流脫水至無水，冷卻得到化合物C。
4) 將化合物C溶解在l, 2-二氯乙垸中，加入氰基乙酸乙酯(或者丙二睛)，加熱回 流10小時,水洗，分出有機相，乾燥，蒸出溶劑得到化合物D。
5) 化合物D (R=C02C2H5)在1， 2-二氯乙烷中，冰浴冷卻攪拌下通入HC1氣體至飽 和，室溫攪拌10小時，反應完畢趕出HC1;或化合物D(R-CN)的甲醇溶液中通入HC1氣體 至飽和，反應完畢趕出HC1;
氨水中和至中性，分出有機相，水相甲苯50ml萃取2次，合併有機相，Na2S04乾燥， 蒸出溶劑，得到化合物E: 2-氯煙酸甲酯。
6)水解反應化合物E加入2N的NaPH溶液，加熱回流2小時，冷卻，調節pH值 等於2 3析出白色固體，抽濾，乾燥得到2-氯煙酸。
所述的固體光氣與N，N-二甲基甲醯胺的摩爾比為1: 1。
所述的固體光氣與乙烯基正丁醚的摩爾(質量)比為l: 1。
步驟2)所述的化合物B在Vilsmerier試劑中與乙烯基正丁基醚、乙烯基乙醚或乙烯 基異丁基醚室溫反應然後65'C反應15分鐘得到。
步驟4)化合物C在1， 2-二氯乙垸與氰基乙酸乙酯反應中加入三乙胺、哌嗪或哌啶有 機鹼為催化劑反應，得到化合物D。
本發明的顯著特點如下
1 )本發明以固體光氣，DMF，烯醚， 一步高收率合成了 Vinamidinium鹽，以Vinamidinium 鹽代替氨基丙烯醛，收率高，穩定性好。
2)反應中使用的催化劑在已有的文獻中採用乙酸與哌啶，本發明採用了哌嗪價格便宜， 減少反應時間。 .
3)合成產率高。
本發明利用的原料價格低廉且易大量購，不存在大量廢酸汙染環境問題，從原料到產 品只有一步蒸餾純化，所有的步驟無苛刻條件，操作簡單，社會效益和經濟效益顯著，適 合工業化生產。
具體實施例方式
化合物A的合成(Vilsmerier Reaction)
36.5g N,N-二甲基甲醯胺、1, 2-二氯乙烷50ml,冰浴冷卻至0。C,攪拌下滴加含固體光氣 50g的二氯乙垸300ml (約90min)。然後室溫攪拌1小時，得到固體化合物A (Vilsmerier試 劑)。
化合物B的合成
在水浴冷卻下,將50.0 g乙烯基正丁基醚和50ml的1， 2 二氯乙烷混合溶液滴加到上敘化 合物A中，然後室溫攪拌1小時，65'C反應15分鐘。減壓抽去1， 2-二氯乙垸得到化合物B。 化合物C (Vinamidinium Salts)的製備
向化合物B中滴加二甲胺水溶液，70 'C反應1小時，加入甲苯回流脫水至無水，冷卻 得到固體化合物 C ，約 126g 。
^ NMR(300 MHz, D20) S 2.61(s ， 1.5H),2.96(s,6H)，3.15(s，6H)，5.13(t，lH,J=11.66),7.42(d,2H，J=11.66).(注此化合物離域能力強， 所以積分面積不能很好說明H的個數)
化合物D的合成
將固體化合物C溶解在1， 2-二氯乙烷中，加入氰基乙酸乙酯45.2g(丙二睛，33g)，哌啶 2.125g，加熱回流10小時,水洗，分出有機相，乾燥，蒸出溶劑得到固體化合物D84.3g (丙 二睛的反應經重結晶得R二CN固體D， 66.5g)，產率87%。
化合物E的製備
1) 在冰浴條件下，化合物D50g(I^CO2C2H5)的1， 2-二氯乙垸溶液中通入HCl氣體至飽 和，室溫攪拌10小時，氨水中和至中性，分出有機相，水相二氯乙烷50ml萃取2次，合併 有機相，Na2S04乾燥，蒸出溶劑，殘留物，減壓蒸鎦(O.lmmHg， 78°C)得到無色透明液 體E39.4g，產率82.6%。
^ NMR(400 MHz, CDC13) S 1.41(t,3H，J=7.2,CH3-),4.42(q,2H，J=7.2,-CH2-0)， 7.33 (dd， 1H， J=7.69， 4.79， Ar-H) ,8.156(dd,lH,J=1.93,7.69， Ar-H),8.51 (dd,lH,J=4.79,1.93， Ar-H)。
2) 在冰浴條件下，化合物D36.8g(R-CN)的甲醇溶液中通入HC1氣體至飽和，封閉室溫 攪拌10小時，反應完畢趕出HC1，除去甲醇，甲苯溶解，氨水中和至中性，分出有機相， 水相甲苯50ml萃取2次，合併有機相，Na2S04乾燥，蒸出溶劑，得純淨的化合物E 40.0g(R-CO2CH3),產率93.5%。
NMR(300 MHz, CDC13)8.53 (1H, dd, J= 4.8， 2.0 Hz), 8.18 (1H， dd, J= 7.8, 2.0 Hz)， 7.34 (IH, dd， J = 7.7， 4.7 Hz), 3.97 (3H， s， 0CH3)。 目標化合物F的合成
取上敘化合物E2-氯煙酸乙酯18.5g(2-氯煙酸甲酉旨，15g)，加入2N的NaOH溶液80ml， 加熱回流2小時，冷卻，調節pH值等於2 3析出白色固體，抽濾，乾燥得到化合物F15g (甲酯得二氯煙酸12.95g)，產率95%。
權利要求
1.一種2-氯煙酸的製備方法，其特徵在於它經過的步驟為N，N-二甲基甲醯胺與固體光氣反應得到Vilsmerier試劑，0℃下加入乙烯基正丁基醚或乙烯基乙醚，室溫攪拌0.5-1.5h，然後60-70℃反應15分鐘得到化合物與二甲胺反應得到Vinamidinium Salts；用二氯乙烷或甲醇作溶劑，Vinamidinium Salts與氰基乙酸乙酯或丙二睛加熱回流得到二甲基氨基-1，3-丁二烯衍生物，通入鹽酸氣得到2-氯煙酸酯，反應如下具體步驟是1)冰水浴條件下，固體光氣的1，2-二氯乙烷溶液與N，N-二甲基甲醯胺(DMF)的1，2-二氯乙烷溶液均勻混合，然後在室溫下攪拌反應0.5-1.5小時，得到固體化合物A；2)在冰水浴下將乙烯基醚的1，2-二氯乙烷溶液加到固體化合物A中，室溫下攪拌0.5-1.5小時，再於60-70℃反應15分鐘，減壓蒸去溶劑1，2-二氯乙烷，得到化合物B；3)向化合物B中加入二甲胺水溶液，加入甲苯回流脫水至無水，冷卻得到化合物C；4)將化合物C溶解在1，2-二氯乙烷中，加入氰基乙酸乙酯或者丙二睛，加熱回流10小時，水洗，分出有機相，乾燥，蒸出溶劑得到化合物D；5)化合物D，R＝CO2C2H5，在1，2-二氯乙烷中，或R＝CN在甲醇溶液中，冰浴冷卻攪拌下通入HCl氣體至飽和，封閉室溫攪拌10小時，反應完畢趕出HCl，除去溶劑，甲苯溶解；氨水中和至中性，分出有機相，水相甲苯50ml萃取2次，合併有機相，Na2SO4乾燥，蒸出溶劑，得到化合物E；6)化合物E加入2N的NaOH溶液，加熱回流2小時，冷卻，調節pH值等於2～3析出白色固體，抽濾，乾燥得到2-氯煙酸。
2、 按照權利要求1所述的合成方法,其特徵在於所述的固體光氣與N，N-二甲基甲醯胺 的摩爾比為1:1。
3、 按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的固體光氣與乙烯基正丁醚的摩爾 (質量)比為1: 1。
4、 按照權利要求1所述的合成方法,其特徵在於步驟2)所述的化合物B是Vilsmerier 試劑與乙烯基正丁基醚、乙烯基乙醚或乙烯基異丁基醚室溫反應然後65'C反應15分鐘得到。
5、 按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於步驟4)化合物C在1， 2-二氯乙垸與 氰基乙酸乙酯反應中加入三乙胺、哌嗪或哌啶有機鹼為催化劑反應，得到化合物D。
全文摘要
本發明涉及醫藥和農藥重要中間體2-氯煙酸的化學合成及生產工藝。合成反應路線是經過固體光氣與N，N-二甲基甲醯胺反應，然後與乙烯基正丁醚反應，再與二甲胺水溶液，脫水後與氰基乙酸乙酯反應，通入HCl氣體，得到化合物於鹼溶液水解。本發明採用易得的原料固體光氣、N，N-二甲基甲醯胺、二甲胺和氰基乙酸乙酯，本發明國內都有大量生產且易購得。從原料到產品只有一步蒸餾純化，所有的步驟無苛刻條件，操作簡單，對環境友好，具有顯著的社會效益和經濟效益，適合工業化生產。
文檔編號C07D213/803GK101367760SQ20081015215
公開日2009年2月18日 申請日期2008年10月8日 優先權日2008年10月8日
發明者培 呂, 孫立冬, 徐效華, 謝龍觀 申請人:南開大學