2-氯煙酸的製備方法

2023-09-21 02:52:40 1

專利名稱：2-氯煙酸的製備方法
技術領域：
本發明屬有機化學領域，具體地說是一種2-氣煙酸的製備方法。
技術背景2-氯煙酸能生產較多的農藥或醫藥，是合成除草劑吡氟草胺和煙嘧黃隆等的中間體， 也是合成高效消炎鎮痛藥尼氟滅酸、普拉洛芬等的中間體。現有的一種2-氯煙酸的合成方 法如下(3-氟基吡啶氮氧化一氣化一水解法)日本專利JP59-144759採用3-慨基吡啶(2) 在水性介質和鎢酸鈉存在下，在80匸下於1.5小時內滴加30%&02,在90"下維持反應3小時， 以8(Mt收率得到煙酸醯胺N-氧化物(3),然後與P0Cl3加熱回流反應4小時，水解得到2-氣-3-氣基吡啶(4)，收率65%,接著與Na0H水溶液一起加熱5小時，酸化得到2-氣煙酸(1)，收率 92%,總收率為47.8%。O2 3 4 1該方法的缺點如下鎢酸鈉的用量過大，催化效果不好，氧化收率為80%,收率比較低; 氯化反應時，P0Cl3能在煙酸醯胺N-氧化物(3)的多個位置上進行氯代，導致在2位上的氯代 產物的氯化收率很低，僅為65%;由於氯代反應在有水狀態下進行，P0Cl3部分會與水發生反 應，P0Cl3分解量大，P0Cl3的用量大，存在廢棄物汙染嚴重問題，很難符合環保要求；在氣 化反應中存在衝料現象(大量放氣)，很難在工業上生產。發明內容本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種釆用高效氧化 催化劑和僅在煙酸醯胺N-氧化物的2位上進行定位氯代的2-氯煙酸的製備方法，以較大提高氧化收率，大大提高氣化收率。為此，本發明採用的技術方案如下3-銀基吡啶在高效氧化催化劑乙醯丙酮酸鉬存在 下，用水作溶劑，滴加20~30%&02，滴畢保溫使氧化反應完全,然後回收部分水，之後冷卻、 靜置過濾，烘乾得煙酸醯胺N-氧化物；在無水反應環境和氣氣正壓保護下，將煙酸醯胺N-氧化物冷卻到-i(^iox:之間，用卣代烴溶劑稀釋,然後在-l(MOTC之間，滴加作縛酸劑的有機鹼，並與氯化試劑在催化劑苯磷醯二氣作用下進行反應，之後回收溶劑及氯化試劑，水解，用鹼調節溶液呈中性，過濾,烘乾得2-氯-3-氣基吡啶；用強鹼水溶液與2-氯-3-氣基吡啶進行水解反應，過濾，烘乾得2-氣煙酸。作為本發明的進一步技術方案，進行氯代反應時，有機鹼滴畢後，採用分段保溫法進 行反應，即先在3(M01C下保溫0.5-1.5小時，然後升溫至50~60匸，保溫0.5-1.5小時，再升溫 到7(K80X:,保溫3.54.5小時。採用此種分段保溫法，使反應溫和，避免在氣代反應時發生 衝料現象，適用於規模化生產。作為本發明的進一步技術方案，所述的滷代烴為二氣甲烷或氯仿，使得反應緩慢進行， 產生的反應熱很快被溶劑帶走。作為本發明的進一步技術方案，所述的有機鹼為三乙胺、三甲胺、二異丙胺或吡啶，作 為縛酸劑，使氯化試劑在煙酸醯胺N-氧化物的2位上進行定位氯代。作為本發明的進一步技術方案，所述的氣化試劑為三氣氧磷、氯化磷醯胺或三氣甲基磺 醯氣，優選為三氯氧磷。作為本發明的進一步技術方案，氧化反應時，用澱粉KI試紙測雙氧水的剩餘量，反應完 全後，用飽和Na,C0a或K2C03弱鹼溶液調節反應溶液的PH值為8，使尚存的微量雙氧水被鹼液 分解殆盡。本發明用髙效氧化催化劑乙醯丙酮酸鉬催化氧化，氧化收率髙，以95%收率製得煙酸醯 胺N-氧化物；採用有機鹼作縛酸劑，使氣化試劑在煙酸醯胺N-氧化物的2位上進行定位氯代, 氣代收率達85%以上；在無水反應環境和氮氣正壓保護下進行氣代，氯化試劑不易被分解， 從而大大減少了其用量，環境汙染輕；採用此種分段保溫法，使反應溫和，避免在氣代反應 時發生衝料現象，適用於規模化生產。下面結合具體實施方式
對本發明作進一步的說明。
具體實施方式
實施例l煙酸醯胺N-諷化物(3)的製備在1000mL三頸圓底燒瓶中，裝上溫度計、恆壓滴液漏鬥,投入3-銀基吡啶200g,乙醯丙酮 酸鉬O. 2g，水40ml，攪拌,水浴升溫到6510, l小時內滴加3(m過氧化氫50g,保溫O. 5小時2小時 內滴加30%&02110&保溫0.5小時；2小時內滴力B30先HA110g,繼續保溫4小時。用澱粉KI試紙 測雙氧水分解完全，HPLC分析原料反應在19b以下,滴加20ml飽和Na2CO:,，測PH值為8，控制溫度
在65"C以下，回收水200ml，冰鹽浴冷卻到O",靜置半小時過濾，用50ml去離子水洗潘濾餅， 烘乾得252g,以9596的收率製備煙酸醯胺N-氧化物(3)。
實施例2煙酸醯J&N-氧化物(3)的製備
在500mL三頸圓底燒瓶中，裝上溫度計、恆壓滴液漏鬥,投入3-氣基吡啶104g,乙醯丙酮 酸鉬O. lg,水20ml，攪拌，水浴升溫到50"C,在6小時內勻速滴加2096過氧化氫340g，保溫4小 時。用澱粉KI試紙測雙氧水分解完全,HPLC分析原料反應在1W以下,滴加用20ml飽和K2C03，測 PH值為8. 5，控制溫度在60"C左右，回收水150ml，冰鹽浴冷卻到-5X:，靜置半小時過濾，用 30ml去離子水洗滌濾餅,烘乾得128. 3g，以93W的收率製備煙酸醯胺N-氧化物(3)。
實施例3 2-氣-3-慨基吡啶(4)的製備
氮氣正壓保護,乾燥無水的1000mL四頸圓底燒瓶上分別裝上溫度計、兩個恆壓滴液漏鬥， 其中一個恆壓滴液漏鬥和回流冷凝管用Y接口同用一口，冷凝管上端接一氯化鈣乾燥管，逸 出酸霧用氨氧化鈉水溶液吸收.加入138g煙酸醯胺N-氧化物(3), 2. 7g苯磷醯二氯，140mL氯 仿,冰鹽浴冷凍-51C，將63g吡啶，170g P0Cl3分別放入恆壓漏鬥中，控制溫度在-5~5"，同時 滴加吡啶與P0Cl3，約2小時滴加完畢，升溫至35"C,保溫1小時，升溫至55C，保溫1小時，升溫 至65",保溫回流4小時後常壓回收氣仿，減壓回收過量的POCl，,在用冰水冷卻下撥拌緩慢倒 入100g碎冰水,用預先冷至0t:飽和Na^CO,水溶液中和至pH值為8 9,得呈暗紅色固體產物,抽 濾,用水100mL洗滌濾餅,烘乾的產物2-氯-3-氣基吡啶(4) 124g,收率為89. 5%。
實施例4 2-瓶-3-慨基吡啶(4)的製備
氮氣正壓保護,乾燥無水的1000mL四頸圓底燒瓶上分別裝上溫度計、恆壓滴液漏鬥,回 流冷凝管，冷凝管上端接一氯化鈣乾燥管,逸出酸霧用鹼水溶液吸收。加入90g煙酸醯胺N-氧 化物(3), 2g苯磷醯二氣,冰鹽浴冷凍-5*0,投入450g POCla,將50g三乙胺放入恆壓漏鬥中，控 制溫度在-5 0iC,約3小時滴加完畢，升溫至35"C,保溫1小時，升溫至55匸，保溫l小時,升溫 至75"C，保溫4小時後,減壓回收過量的POCU在用冰水冷卻下攪拌緩慢倒入80g碎冰水,用預 先冷至01C飽和K2C0,水溶液中和至pH值為8 9。得呈暗紅色固體產物,抽濾，用80mL水洗滌濾 餅，烘乾的產物2-氯-3-銀基吡啶(4) 76. 7g，收率為85%。
實施例5 2-氣煙酸的製備
2000mL三頸圓底燒瓶上分別裝上溫度計、回流冷凝管，水1600ml， 2-氣-3-氣基吡啶 (4) 138.5g，氫氧化鈉50g，油浴升溫95",保溫3小時,加入活性碳5g,攪拌O. 5小時，過濾，濾 液滴加鹽酸，調PH-5，攪拌0.5小時，測PH-6,加冰冷卻至25"C以下，過濾,濾餅用水洗滌至 中性,烘乾得成品2-氯煙酸150g,收率為95. 2%。 實施例6 2-氣煙酸的製備lOOOmL三頸圓底燒瓶上分別裝上溫度計、回流冷凝管，水500ml， 2-氯-3-慨基吡啶 (4)50g,氫氧化鉀25g,油浴升溫95"C，保溫3小時,加入活性碳2g,攪拌O. 5小時，過濾,濾液滴 加鹽酸，調PH-6，攪拌0.5小時，測PH-6.5,加冰冷卻至51C以下，過濾，濾餅用水洗滌至中 性,烘乾得成品2-氣煙酸53.4g，收率為9戰。本發明的保護範圍並不限於上述實施例。
權利要求
1、2-氯煙酸的製備方法，其步驟如下3-氰基吡啶在高效氧化催化劑乙醯丙酮酸鉬存在下，用水作溶劑，滴加20～30％H2O2，滴畢保溫使氧化反應完全，然後回收部分水，之後冷卻、靜置過濾，烘乾得煙酸醯胺N-氧化物；在無水反應環境和氮氣正壓保護下，將煙酸醯胺N-氧化物冷卻到-10～10℃之間，用滷代烴溶劑稀釋，然後在-10～10℃之間，滴加作縛酸劑的有機鹼，並與氯化試劑在催化劑苯磷醯二氯作用下進行反應，之後回收溶劑及氯化試劑，水解，用鹼調節溶液呈中性，過濾，烘乾得2-氯-3-氰基吡啶；用強鹼水溶液與2-氯-3-氰基吡啶進行水解反應，過濾，烘乾得2-氯煙酸。
2、 根據權利要求l所述的2-氣煙酸的製備方法，其特徵是進行氣代反應時，有機鹼滴畢 後，採用分段保溫法進行反應，即先在3(M01C下保溫0.5-1.5小時，然後升溫至50^60"C,保 溫0.5-1.5小時，再升溫到70~80^保溫3.5-4.5小時。
3、 根據權利要求l或2所述的2-氣煙酸的製備方法，其特徵是所述的滷代烴為二氣甲垸 或氯仿。
4、 根據權利要求3所述的2-氣煙酸的製備方法，其特徵是所述的有機鹼為三乙胺、三甲 胺、二異丙胺或吡啶。
5、 根據權利要求4所述的2-氣煙酸的製備方法，其特徵是所述的氣化試劑為三氯氧磷、 氣化磷醯胺或三氟甲基磺醯氣。
6、 根據權利要求5所述的2-氣煙酸的製備方法，其特徵是所述的氣化試劑為三氣氧磷。
7、 根據權利要求6所述的2-氣煙酸的製備方法，其特徵是氧化反應時，用澱粉KI試紙測 雙氧水的剩餘量,反應完全後，用飽和N&C0,或K2C0,弱鹼溶液調節反應溶液的PH值為8。
全文摘要
本發明公開了一種2-氯煙酸的製備方法。現有的一種方法，其催化劑用量過大且效果不好，氧化收率比較低；氯化反應時，POCl3能在煙酸醯胺N-氧化物的多個位置上進行氯代，導致在2位上的氯代產物收率很低。本發明將3-氰基吡啶在乙醯丙酮酸鉬存在下，用水作溶劑，滴加20～30％H2O2，滴畢保溫使氧化反應完全；在無水反應環境和氮氣正壓保護下，將所得的煙酸醯胺N-氧化物冷卻到-10～10℃之間，用滷代烴溶劑稀釋，然後滴加有機鹼，並與氯化試劑在苯磷醯二氯作用下進行反應；用強鹼水溶液與所得的2-氯-3-氰基吡啶進行水解反應。本發明用乙醯丙酮酸鉬催化氧化，氧化收率高；採用有機鹼作縛酸劑，使氯化試劑與煙酸醯胺N-氧化物進行定位氯代，氯代收率達85％以上。
文檔編號C07D213/00GK101117332SQ200610052799
公開日2008年2月6日 申請日期2006年8月4日 優先權日2006年8月4日
發明者石明孝, 陳建輝 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠