一種複合陰道給藥裝置、其製備方法和應用的製作方法

2023-08-13 12:55:11

一種複合陰道給藥裝置、其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及含雌二醇和醋酸烯諾孕酮的複合陰道給藥裝置、其製備方法和應用。具體來說，本發明描述醫用矽橡膠骨架，雌二醇與醋酸烯諾孕酮，其中所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1-1:0.1-2；所述的雌二醇佔矽橡膠骨架總重量的0.1-5％（重量）。本發明還提供了所述陰道環的製備方法。本發明的陰道環可用於治療治療婦女更年期綜合症和改善阿爾茲海默症引起的老年性記憶力衰退，具有具有藥物劑量小，釋放周期長，釋放穩定、安全，使用方便等優點。
【專利說明】一種複合陰道給藥裝置、其製備方法和應用
【技術領域】[0001]本發明涉及醫藥領域，具體來說，本發明涉及含有雌二醇和醋酸希諾孕酮組合的陰道給藥裝置；本發明還涉及所述陰道給藥裝置的製備方法；本發明進一步涉及所述陰道給藥裝置在製備治療婦女更年期綜合症和改善阿爾茲海默症引起的老年性記憶力衰退的裝置中的應用。
【背景技術】
[0002]更年期是指婦女從生育期向老年期過渡的一段時期，是卵巢功能逐漸衰退的時期，絕經是重要標誌。在此期間，因性激素分泌量減少，出現以植物神經功能失調為主的症候群，稱更年期綜合症，表現出的臨床症狀有:潮熱、多汗、失眠、多疑、易怒、煩躁、心神不定與恐懼、記憶力減退，有資料表明中老年女性抑鬱症多與雌激素缺乏有關。因此國內外學者研究提出採用激素替代療法(HRT)治療、改善、提高中老年婦女生活質量。當口服雌激素時，由於激素的肝臟首過效應，往往需加大服用劑量，而長期單一服用雌激素易引起子宮內膜和乳房腺體的病變，因此常需在使用一段時間雌激素後，服用一定量孕激素或每天同時服用孕激素。目前臨床上用於治療更年期綜合症的藥物較常見的是口服天然或合成雌激素，爾後再序貫給予孕激素，或連續口服複合雌孕激素。這些產品服用劑量很大，常達到l_2mg/天，藥物副反應較大，病人常難以堅持長期用藥，臨床順應性差。雌二醇是激素替代的首選藥物，但它在治療婦女更年期綜合症的同時，也有某種雌激素過量帶來的風險。配合使用孕激素是一種降低風險的常規。
[0003]近年來，出現了不少探討孕酮治療神經退行性疾病(比如阿爾茲海默症，帕金森疾病和中風)的文獻，提到孕酮有神經保護、延緩神經細胞的凋亡、促進神經髓鞘的合成等多種藥理作用。事實上，在腦部損傷時，腦部細胞中會自發產生孕酮。
[0004]醋酸烯諾孕酮(ST-1435,Nestorone)是16-亞甲基-19-失碳-17 α -乙醯氧基黃體酮。藥理實驗表明，它是一強效孕激素，無雄激素和雌激素活性。有文獻報導醋酸烯諾孕酮有保護腦部神經、促進神經增生的作用，且與黃體酮和其他孕激素相比，醋酸烯諾孕酮具有更好的促進細胞增生的作用，是一種改善阿爾茲海默症引起的老年性記憶力衰退的候選藥物(參見，例如，金元，《溫州醫學院碩士學位論文》，「NestOTone和黃體酮對阿爾茨海默病大鼠記憶的影響及機制」，2009)。同時，醋酸烯諾孕酮也有治療帕金森氏病的作用，中國申請號201210110292發明在細胞層面上對Nestorone作為改善和治療帕金森氏病的神經保護藥物及其應用作了論證，與孕酮相比，該發明在改善和治療帕金森氏病方面的療效更強，且在神經系統的毒副作用更小。
[0005]但是，由於Nestorone會在胃腸道完全分解而無法進入血液，因此，此藥不宜做成口服製劑。例如，大鼠口服5mg/kg醋酸烯諾孕酮時，從小腸吸收完全，但大部分在肝臟代謝失活。所以肝門靜脈中醋酸烯諾孕酮濃度很高，但全身循環血中的濃度很低，因而人或動物口服後幾無生物活性。現有技術中有將醋酸烯諾孕酮配製成皮下埋置避孕劑(劉春海，《國外醫學(計劃生育分冊)》，1995年04期，Nestorone?皮下沒治避孕劑臨床試驗)、皮膚凝膠劑、女性用避孕噴霧劑等(參見http://www.1OOmd.com/html/Dir/2003/12/22/24/857.htm)。
[0006]所屬【技術領域】極需一種新的給藥裝置來遞送雌二醇和醋酸烯諾孕酮複方製劑。

【發明內容】

[0007]本發明的一個目的是提供複合雌二醇和醋酸烯諾孕酮的陰道給藥裝置。
[0008]本發明的再一個目的是提供所述給藥裝置的製備方法。
[0009]本發明的另一個目的是提供所述陰道給藥裝置在製備治療婦女更年期綜合症或改善阿爾茲海默症引起的老年性記憶力衰退中的應用。
[0010]本發明通過下列構思來實現:一種陰道給藥裝置，它包含醫用矽橡膠骨架，雌二醇與醋酸烯諾孕酮，其中所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1-1:0.1-2，優選的是
0.1:1 ;所述的雌二醇佔矽橡膠骨架總重量的0.1-5% (重量)。
[0011]本發明還提供了一種製備上述陰道給藥裝置的方法，包括:(al)使醫用矽橡膠、雌二醇及醋酸烯諾孕酮一起混合；(bl)將步驟(al)得到的混合物擠出成柱狀管；(Cl)將步驟(bl)得到的柱狀管壓製成環；或
[0012]所述的方法包括(a2)使醋酸烯諾孕酮、雌二醇和矽油混合，模壓成藥芯；(b2)將醫用矽膠擠壓成直徑5-6mm柱狀管子；(c2)將步驟(a2)得到的藥芯放入步驟(b2)得到的管子，並在成型模中壓環。
[0013]本發明還涉及陰道給藥裝置在製備治療婦女更年期綜合症或改善阿爾茲海默症引起的老年性記憶力衰退的裝置中的應用，所述的陰道給藥裝置包含醫用矽橡膠骨架，雌二醇與醋酸烯諾孕酮，其中所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1-1:0.1-2，優選的是0.1:1 ;所述的雌二醇佔矽橡膠骨架總重量的0.1-5% (重量)。
[0014]在一個實施方案中，所述的陰道裝置為陰道環，其外形與常規的陰道環類似，一般來說，直徑為5-6釐米，每個陰道環中含有10毫克的雌二醇和100毫克的醋酸烯諾孕酮。
[0015]優選的是，用於本發明矽橡膠骨架的材料選自高溫熱硫化矽橡膠(HTV矽橡膠)、HTV混煉膠或加成型矽橡膠。
[0016]任選的是，本發明的陰道給藥裝置還包括藥用輔料，所述的藥用輔料選自硫酸鋇、二氧化矽、矽橡膠、乙烯基矽油等。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1是實施例1所得陰道環的體外釋放曲線。
[0018]圖2是實施例1陰道環的結構示意圖。
[0019]圖3是實施例2陰道環的結構示意圖。
【具體實施方式】
[0020]下面結合具體的實施方案對本發明作進一步的闡述。
[0021]實施例1
[0022]稱取醋酸烯諾孕酮30mg、 雌二醇15mg,加入矽油(購自上海有機娃中心)4.5mg,調和均勻，模壓成藥芯。稱取HTV混煉膠(分子量為50萬到60萬，購自山東醫療器械研究所)，擠成內徑3mm,外徑5mm,壁厚Imm管子,截取長12.6cm,將藥芯放入管子，並在成型模中壓環，得到如圖2所示的陰道環。圖2中，I表示雌二醇和醋酸烯諾孕酮藥芯；2表示HTV混煉
膠管子。
[0023]取本品，置於125ml具塞廣口瓶中，精密加入100ml超純水，放入37 ±0.5°C的恆溫水浴振蕩器中，以60次/分鐘的頻率和3cm的振幅振蕩，每24小時取出測定釋放量並更換介質溶液，平行做6個環。
[0024]試驗色譜條件為
[0025]色譜柱:C18，VP-0DS，5ym，4.6X250mm
[0026]流動相:甲醇冰=77:23
[0027]流速:0.7ml/min
[0028]檢測波長:240nm
[0029]結果顯示，雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放量每天分別為30微克和100微克。
[0030]實施例2
[0031]稱取醋酸烯諾孕酮30mg、雌二醇15mg，與HTV混煉膠(分子量為50萬到60萬，購自山東醫療器械研究所)混合均勻，擠壓成直徑5_的柱狀管子，截取長12.6cm在成型模中壓環，其結構如圖3所示。
[0032]按照實施例1所述的·體外釋放測試過程來測定雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放曲線。結果顯示，雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放量每天分別為10 - 50微克和15 -30微克。
[0033]實施例3
[0034]稱取醋酸烯諾孕酮15mg、雌二醇5mg，與HTV混煉膠(分子量為50萬到60萬，購自山東醫療器械研究所)、β-環糊精混合均勻，擠壓成直徑5_的柱狀管子，截取長13.8cm在成型模中壓環。
[0035]按照實施例1所述的體外釋放測試過程來測定雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放曲線。結果顯示，雌二醇和醋酸烯諾孕酮的體外釋放量每天分別為100-200微克和100-200 微克。
[0036]臨床實施例:
[0037]黃某某，女性，70歲，明顯記憶障礙和認知障礙，使用多種藥物治療均不見明顯緩解，將實施例1的陰道環給予病人使用6個月後，患者記憶部分恢復、認知功能也有明顯改
盡
口 ο
[0038]相對於文獻報導的ST-1435皮埋劑，所述的皮埋劑作為長效避孕使用，體外釋放量為每天50-150微克，因為是單純的孕激素，所以在作為老年痴呆症的修復用藥上還有所欠缺。本陰道環用雌激素和ST-1435複合治療，尤其在動物迷宮試驗中有明顯的療效。
[0039]本發明陰道給藥裝置可用於治療婦女更年期的各種病症如老年婦女陰道乾燥症、陰道炎、尿道感染、潮熱、煩躁和骨質疏鬆症、抑鬱等，改善患者的精神狀態和生活質量，同時改善阿爾茲海默症引起的老年性記憶力衰退。它具有藥物劑量小，釋放周期長，釋放穩定、安全，使用方便。
[0040]本發明陰道給藥裝置雌二醇釋放量為3-50微克/天，優選釋放劑量為10-40微克/天；醋酸希諾孕酮釋放量為10-30微克/天，優選釋放劑量為15-25微克/天，持續釋放時間達到三個月至一年。
[0041]本發明採用了靶器官給藥方式，連續釋放雌二醇與醋酸希諾孕酮。由於釋放的激素直接由陰道上皮吸收進入生殖道，完全模擬自然生理激素釋放模式，使用劑量極微，相對於口服及透皮製劑減少了 全身性的副作用，使效果顯著，並可長時間使用。
【權利要求】
1.一種陰道給藥裝置，它包含醫用矽橡膠骨架，雌二醇與醋酸烯諾孕酮，其中所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1-1:0.1-2 ;所述的雌二醇佔矽橡膠骨架總重量的0.1-5% (重量)。
2.如權利要求1所述的陰道給藥裝置，其特徵在於，它為直徑為5-6釐米的陰道環形式，每個陰道環中含有10-100毫克的雌二醇和50-1000毫克的醋酸烯諾孕酮。
3.如權利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特徵在於，所述的雌二醇與醋酸烯諾孕酮的重量比為0.1:1。
4.如權利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特徵在於，所述的雌二醇佔矽橡膠骨架總重量的0.1-5% (重量)。
5.如權利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特徵在於，所述的矽橡膠骨架的材料選自HTV矽橡膠、HTV混煉膠或加成型矽橡膠。
6.如權利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特徵在於它的還包括藥用輔料，所述的藥用輔料選自硫酸鋇、二氧化矽、矽橡膠、矽油、乙烯基矽油。
7.一種製備權利要求1-6任一所述的陰道給藥裝置的製備方法，其特徵在於，所述的方法包括(al)使醫用矽橡膠、雌二醇及醋酸烯諾孕酮一起混合；(bl)將步驟(al)得到的混合物擠出成柱狀管；(Cl)將步驟(bl)得到的柱狀管壓製成環；或 所述的方法包括(a2)使醋酸烯諾孕酮、雌二醇和矽油混合，模壓成藥芯；(b2)將醫用矽膠擠壓成直徑5-6mm柱狀管子；(c2)將步驟(a2)得到的藥芯放入步驟(b2)得到的管子，並在成型|吳中壓環； 其中，所述的醫用矽橡膠如權利要求1-4任一所定義的那樣。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，在所述的步驟(al)後還包括步驟(a』)使選自硫酸鋇、二氧化矽、矽橡膠、矽油、乙烯基矽油的藥用輔料再與步驟(al)得到的混合物一起混合，得到的混合物(a』)再進行依次進行步驟(b)和(c)。
9.如權利要求1-6任一所述的陰道給藥裝置在製備治療婦女更年期綜合症的裝置中的應用。
10.如權利要求1-6任一所述的陰道給藥裝置在製備改善阿爾茲海默症引起的老年性記憶力衰退的裝置中的應用。
【文檔編號】A61K31/565GK103566462SQ201310589741
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年11月20日 優先權日:2013年11月20日
【發明者】張國強, 邵海浩, 李元春, 沈慈丹, 陳建興, 陳旭峰, 袁維姝 申請人:上海達華藥業有限公司, 上海市計劃生育科學研究所, 張國強, 邵海浩, 李元春, 沈慈丹, 陳建興, 陳旭峰, 袁維姝