疏肝解鬱的中藥製劑及其製備方法和質量控制方法
2023-10-05 04:03:49
專利名稱：疏肝解鬱的中藥製劑及其製備方法和質量控制方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥製劑及其製備方法和質量控制方法，尤其涉及一種疏肝解鬱的中藥製劑及其製備方法和質量控制方法。
背景技術：
中藥製劑中的濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊作為一種藥物劑型，根據我國藥品管理的相關法規，改變劑型作為新藥研究管理。本品現有劑型為片，已列入國家藥品部頒標準。通過丹梔逍遙的專利檢索，中國專利CN1634179A公開了一種從丹梔逍遙散中提取的複合物及其應用，未見有丹梔逍遙濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊的相關報導。
現有丹梔逍遙片已列入部頒中藥成方製劑(第十九冊)，其工藝技術特點是取梔子加水煎煮，煎液，濾過，濾液濃縮後加乙醇攪勻，靜置，濾過；牡丹皮蒸取丹皮酚後，藥渣、柴胡用不同濃度的乙醇提取；當歸、白芍、白朮、茯苓分別用乙醇為溶劑進行滲漉。將以上藥液回收乙醇，並濃縮；甘草用沸水浸提濾過，濃縮至適量，加適量濃氨溶液，濃縮；取上述濃縮膏混勻，加適量輔料，噴加丹皮酚的溶液，混勻，壓製成片，即得。
現有的丹梔逍遙片具有崩解時限長，顯效慢，服用量大，生物利用度低等缺點。
發明內容
本發明的目的是提供一種疏肝解鬱的中藥製劑及其製備方法和質量控制方法，克服現有技術的上述弊端，提高產品的質量、療效、生物利用度，更好地滿足醫療的需要。
本發明的目的是通過如下技術方案實現的。
一種疏肝解鬱的中藥製劑，它是主要組成成分為柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓、甘草、牡丹皮、梔子的丹梔逍遙濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊。
其製備方法是(1)藥物組成成分及其重量百分比如下柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓各10～20％，甘草、牡丹皮、梔子各5～10％；藥物組成成分最佳重量百分比為柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓各15.38％，甘草、牡丹皮、梔子各7.70％；(2)梔子加水煎煮1～3次，每次1～3小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.30(20～40℃)，加乙醇使含醇量為40～60％，攪勻，靜置，濾過，濾液備用；(3)牡丹皮蒸取丹皮酚後，丹皮酚的乙醇溶液備用；藥渣用80～95％乙醇、柴胡用50～70％乙醇加熱回流提取1～3次，提取液備用；(4)當歸用60～80％乙醇、白芍和白朮用60～90％乙醇、茯苓用40～70％乙醇為溶劑進行滲漉，滲漉液備用；(5)合併(2)、(3)、(4)所得藥液，回收乙醇，並濃縮至相對密度為1.20～1.40(20～40℃)的稠膏，備用；(6)甘草用沸水浸提1～3次，合併提取液，濾過，濃縮至適量，加適量濃氨溶液，攪勻，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.40(20～40℃)的稠膏，備用；(7)合併(5)、(6)所得的稠膏，混勻，得混合稠膏，備用；(8)取(7)所得的混合稠膏，加適量輔料，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混勻，得混合藥物，備用；
(9)取(7)所得的混合稠膏，加入適量輔料後，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混勻，制丸，低溫乾燥，即得濃縮丸；輔料為下列一種或多種組合或其它適宜的輔料，按任意比例混用水、飴糖、蜂蜜、乳糖、澱粉、羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、糖漿、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、輕質氧化鎂、滑石粉、微粉矽膠、氫氧化鋁、硼酸或氯化鈉、糊精、硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇。
(10)將硬脂酸或單硬脂酸甘油酯或蟲蠟或蜂蠟或聚乙二醇(PEG4000或PEG6000)或硬脂酸鈉或甘油明膠或聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)或Poloxamer188或其它適宜的輔料的一種或多種，按任意比例混用，加熱至全部熔融後加入(8)所得的混合藥物，攪拌均勻後迅速轉移至儲液瓶中，密閉並保溫在70～100℃，在保溫條件下由滴丸機滴入液體冷卻劑(液體石蠟或甲基矽油或植物油或水或乙醇)中，冷凝固化成丸，將成型的滴丸瀝盡並除去冷卻劑，乾燥，包衣或不包衣，即得滴丸。
(11)取(7)所得的混合稠膏，加入適量的輔料，混合均勻，制粒，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，包衣或不包衣，製成直徑小於2.5mm的微丸；或將製得的微丸，裝入膠囊，即得微丸膠囊；微丸或微丸膠囊輔料為下列一種或多種組合或其它適宜的輔料，按任意比例混用乙基纖維素(EC)、聚丙烯聚矽氧烷、蠟類、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、蟲膠、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙酸纖維素、丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素偽膠乳、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)膠乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂(PVAP)水分散體、丙二醇、甘油、甘油三醋酸酯、乙醯單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、乳糖、果糖、蔗糖。
一種疏肝解鬱的中藥製劑的質量控制方法，它是丹梔逍遙濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊的質量控制方法鑑別，(1)取本品5～20g，加水5～30ml微熱溶解，置分液漏鬥中，用乙醚振搖提取1～5次，20ml/次，棄去乙醚液，再以水飽和的正丁醇液提取2～4次，20ml/次，合併正丁醇液，加入等體積的氨試液，搖勻，分取正丁醇液置水浴上蒸乾，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；取柴胡對照藥材2～4g，加甲醇5～30ml，置水浴回流1h，放冷，濾過，濾液作為對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI B)試驗，取以上兩種溶液各5～10ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以醋酸乙酯-乙醇-水(6～10∶1～5∶0.5～2)為展開劑，展開，晾乾，噴以1～5％對二氨基苯甲醛的5～15％硫酸溶液，加熱至斑點顯色清晰，在供試品色譜中，與對照藥材相應的位置上，顯相同顏色的斑點；(2)取本品5～15g，加乙醚40～60ml，回流提取20～40分鐘，濾過，濾液蒸乾，殘渣加0.5～2ml正己烷溶解，作為供試品溶液；另取茯苓對照藥材1～3g，同法操作，製成對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩溶液10～30μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-醋酸乙酯(6～10∶0.5～3∶0.05～2)為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，有相同顏色的螢光斑點；含量測定，照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統適用性試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水-冰醋酸(20～40∶60～80∶0.1～1)為流動相；檢測波長210～250nm；理論塔板數按芍藥苷峰計算應不少於3000；對照品溶液的製備，精密稱取芍藥苷對照品適量，加稀乙醇製成每1ml含0.01～0.05mg的溶液，作為對照品溶液；
供試品溶液的製備，取本藥品0.2～0.8g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入稀乙醇20～50ml，稱定重量，超聲處理10～40分鐘，放冷至室溫，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，離心，靜置，取上清液，濾過，用微孔濾膜濾過，取濾液作為供試品溶液；測定法，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5～10ul，注入液相色譜儀中，進行測定。
具體實施方案本發明結合具體實施例進一步說明，可供參考，並不限制本發明的範圍一種疏肝解鬱的中藥製劑，它是主要組成成分為柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓、甘草、牡丹皮、梔子的丹梔逍遙濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊。
本發明一種疏肝解鬱的中藥製劑主要能疏肝健脾、解鬱清熱、養血調經。用於肝鬱脾弱、血虛發熱、兩脅作痛、頭暈目眩、月經不調等症。
本發明的一種疏肝解鬱的中藥製劑濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊製備方法是(1)藥物組成成分及重量用量如下柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓各180g，甘草、牡丹皮、梔子各90g；(2)取梔子加水煎煮2次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20～1.25(25～30℃)，加乙醇使含醇量為50％，攪勻，靜置，濾過，濾液備用；(3)牡丹皮蒸取丹皮酚後，丹皮酚的乙醇溶液備用；藥渣用90％乙醇、柴胡用60％乙醇加熱回流提取二次，提取液備用；(4)當歸用70％乙醇、白芍和白朮用80％乙醇、茯苓用60％乙醇為溶劑進行滲漉，滲漉液備用；
(5)合併(2)、(3)、(4)所得藥液，回收乙醇，並濃縮至相對密度為1.30～1.35(25～30℃)的稠膏，備用；(6)甘草用沸水浸提二次，合併提取液，濾過，濃縮至適量，加適量濃氨溶液，攪勻，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20～1.25(25～30℃)的稠膏，備用；(7)合併(5)、(6)所得的稠膏，混勻，得混合稠膏，備用；(8)取(7)所得混合稠膏，加適量輔料，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混勻，得混合藥物，備用；(9)一種疏肝解鬱的中藥製劑濃縮丸是丹梔逍遙濃縮丸，其製備方法是取(7)所得混合稠膏，加入煉蜜適量，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混勻，制丸，低溫乾燥，即得。
(10)一種疏肝解鬱的中藥製劑滴丸是丹梔逍遙滴丸，其製備方法是取聚乙二醇PEG6000 400g、硬脂酸80g、Poloxamer188 50g，待聚乙二醇PEG6000、硬脂酸、Poloxamer188加熱至全部熔融後加入上述(8)所得的混合藥物，攪拌均勻後迅速轉移至儲液瓶中，密閉並保溫在80℃，在保溫條件由滴入液體石蠟中，冷凝成丸，將成型的滴丸瀝盡並擦除液體石蠟，低溫乾燥，即得滴丸。
(11)一種疏肝解鬱的中藥製劑微丸是丹梔逍遙微丸，其製備方法是取(7)所得的混合稠膏，與110g微晶纖維素混合均勻，5％PVP醇液為粘合劑，首先製備60目的顆粒作母核，再以5％PVP醇液為粘合劑，加混合藥粉放大製成40目的微丸，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混勻，即製得微丸；(12)一種疏肝解鬱的中藥製劑微丸膠囊是丹梔逍遙微丸膠囊，其製備方法是取(7)所得的混合稠膏，與110g微晶纖維素混合均勻，5％PVP醇液為粘合劑，首先製備60目的顆粒作母核，再以5％PVP醇液為粘合劑，加混合藥粉放大製成40目的微丸，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，裝入膠囊，即得微丸膠囊。
一種疏肝解鬱的中藥製劑的質量控制方法，它是丹梔逍遙濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊的質量控制方法鑑別(1)柴胡的薄層鑑別本品10g，加水25ml微熱溶解，置分液漏鬥中，用乙醚振搖提取3次，20ml/次，棄去乙醚液，再以水飽和的正丁醇液提取3次，20ml/次，合併正丁醇液，加入等體積的氨試液，搖勻，分取正丁醇液置水浴上蒸乾，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為樣品溶液；取柴胡對照藥材1.5g，加甲醇20ml，置水浴回流1h，放冷，濾過，濾液作為對照藥材溶液。取以上兩種對照溶液各10ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以醋酸乙酯-乙醇-水(8∶2∶1)為展開劑，上行展開，晾乾，噴以2％對二氨基苯甲醛的10％硫酸溶液，加熱至斑點顯色清晰，在供試品色譜中，與對照藥材相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
(2)為茯苓的薄層鑑別取本品內容物10g，加乙醚50ml，回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸乾，殘渣加1ml正己烷溶解，作為供試品溶液。另取茯苓對照藥材2g，同法操作，製成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩溶液20μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-醋酸乙酯(8.5∶1.5∶0.1)為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，有相同顏色的螢光斑點；含量測定，照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統適用性試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水-冰醋酸(30∶70∶0.5)為流動相；檢測波長230nm；理論塔板數按芍藥苷峰計算應不少於3000；對照品溶液的製備，精密稱取芍藥苷對照品適量，加稀乙醇製成每1ml含0.02mg的溶液，作為對照品溶液；
供試品溶液的製備，取本藥品0.6g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷至室溫，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，離心，靜置，取上清液，濾過，用微孔濾膜濾過，取濾液作為供試品溶液；測定法，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5ul，注入液相色譜儀中，進行測定。
本發明的優點是服用、攜帶方便，生物利用度高，有利於提高藥效。
權利要求
1.一種疏肝解鬱的中藥製劑，其特徵在於它是主要組成成分為柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓、甘草、牡丹皮、梔子的丹梔逍遙濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊。
2.一種疏肝解鬱的中藥製劑的製備方法，它是丹梔逍遙濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊的製備方法，其特徵在於(1)藥物組成成分及其重量百分比如下柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓各10～20％，甘草、牡丹皮、梔子各5～10％；(2)取梔子加水煎煮1～3次，每次1～3小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.30(20～40℃)，加乙醇使含醇量為40～60％，攪勻，靜置，濾過，濾液備用；(3)牡丹皮蒸取丹皮酚後，丹皮酚的乙醇溶液備用；藥渣用80～95％乙醇、柴胡用50～70％乙醇加熱回流提取1～3次，提取液備用；(4)當歸用60～80％乙醇、白芍和白朮用60～90％乙醇、茯苓用40～70％乙醇為容劑進行滲漉，滲漉液備用；(5)合併(2)、(3)、(4)所得藥液，回收乙醇，並濃縮至相對密度為1.20～1.40(20～40℃)的稠膏，備用；(6)甘草用沸水浸提1～3次，合併提取液，濾過，濃縮至適量，加適量濃氨溶液，攪勻，靜置，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.40(20～40℃)的稠膏，備用；(7)合併(5)、(6)所得的稠膏，混勻，得混合稠膏，備用；(8)取(7)所得的混合稠膏，加適量輔料，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混勻，得混合藥物，製成濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊；其濃縮丸的製備方法是取(7)所得的混合稠膏，加入適量輔料，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混勻，制丸，低溫乾燥，即得濃縮丸；輔料為下列一種或多種組合或其它適宜的輔料，按任意比例混用水、飴糖、蜂蜜、乳糖、澱粉、羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、糖漿、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、輕質氧化鎂、滑石粉、微粉矽膠、氫氧化鋁、硼酸或氯化鈉、糊精、硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇；其滴丸的製備方法是將硬脂酸或單硬脂酸甘油酯或蟲蠟或蜂蠟或聚乙二醇(PEG4000或PEG6000)或硬脂酸鈉或甘油明膠或聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)或Poloxamer188或其它適宜的輔料的一種或多種，按任意比例混用，加熱至全部熔融後加入(8)所得的混合藥物，攪拌均勻後迅速轉移至儲液瓶中，密閉並保溫在70～100℃，在保溫條件下由滴丸機滴入液體冷卻劑(液體石蠟或甲基矽油或植物油或水或乙醇)中，冷凝固化成丸，將成型的滴丸瀝盡並除去冷卻劑，乾燥，包衣或不包衣，即得滴丸；其微丸或微丸膠囊的製備方法是取(7)所得的混合稠膏，加入適量的輔料，混合均勻，制粒，噴加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，包衣或不包衣，製成直徑小於2.5mm的微丸，或將製得的微丸；裝入膠囊，即得微丸膠囊；微丸或微丸膠囊輔料為下列一種或多種組合或其它適宜的輔料，按任意比例混用乙基纖維素(EC)、聚丙烯聚矽氧烷、蠟類、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、蟲膠、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙酸纖維素、丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素偽膠乳、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)膠乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂(PVAP)水分散體、丙二醇、甘油、甘油三醋酸酯、乙醯單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、乳糖、果糖、蔗糖。
3.一種疏肝解鬱的中藥製劑的質量控制方法，它是丹梔逍遙濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊的質量控制方法，其特徵在於鑑別，(1)取本品5～20g，加水5～30ml微熱溶解，置分液漏鬥中，用乙醚振搖提取1～5次，20ml/次，棄去乙醚液，再以水飽和的正丁醇液提取2～4次，20ml/次，合併正丁醇液，加入等體積的氨試液，搖勻，分取正丁醇液置水浴上蒸乾，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；取柴胡對照藥材2～4g，加甲醇5～30ml，置水浴回流1h，放冷，濾過，濾液作為對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI B)試驗，取以上兩種溶液各5～10ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以醋酸乙酯-乙醇-水(6～10∶1～5∶0.5～2)為展開劑，展開，晾乾，噴以1～5％對二氨基苯甲醛的5～15％硫酸溶液，加熱至斑點顯色清晰，在供試品色譜中，與對照藥材相應的位置上，顯相同顏色的斑點；(2)取本品5～15g，加乙醚40～60ml，回流提取20～40分鐘，濾過，濾液蒸乾，殘渣加0.5～2ml正己烷溶解，作為供試品溶液；另取茯苓對照藥材1～3g，同法操作，製成對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩溶液10～30μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-醋酸乙酯(6～10∶0.5～3∶0.05～2)為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，有相同顏色的螢光斑點；含量測定，照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統適用性試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水-冰醋酸(20～40∶60～80∶0.1～1)為流動相；檢測波長210～250nm；理論塔板數按芍藥苷峰計算應不少於3000；對照品溶液的製備，精密稱取芍藥苷對照品適量，加稀乙醇製成每1ml含0.01～0.05mg的溶液，作為對照品溶液；供試品溶液的製備，取本藥品0.2～0.8g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入稀乙醇20～50ml，稱定重量，超聲處理10～40分鐘，放冷至室溫，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，離心，靜置，取上清液，濾過，用微孔濾膜濾過，取濾液作為供試品溶液；測定法，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5～10ul，注入液相色譜儀中，進行測定。
4.根據權利要求2所述的一種疏肝解鬱的中藥製劑的製備方法，其特徵在於其主要組成成分的最佳重量百分比為柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓各15.38％，甘草、牡丹皮、梔子各7.70％。
全文摘要
本發明公開了一種疏肝解鬱的中藥製劑及其製備方法和質量控制方法，它是主要組成成分為柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓、甘草、牡丹皮、梔子的丹梔逍遙濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊。本發明的製備方法是梔子加水煎煮，煎液濾過，濃縮，加乙醇，靜置濾過；牡丹皮蒸取丹皮酚，藥渣、柴胡分別用乙醇加熱回流提取，當歸、白芍、白朮、茯苓分別用乙醇為溶劑進行滲漉；將以上藥液合併，回收乙醇，濃縮成稠膏；甘草浸提，提取液濾過，濃縮，加濃氨溶液，攪勻，靜置，濾過，濃縮成稠膏，取上述稠膏混勻，加適量輔料，噴加丹皮酚乙醇溶液，製成濃縮丸或滴丸或微丸或微丸膠囊。其質量控制方法是鑑別和含量測定方法。本發明的優點是服用、攜帶方便，生物利用度高，有利於提高藥效。
文檔編號A61K9/16GK1739653SQ200510032129
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月8日 優先權日2005年9月8日
發明者王衡新 申請人:王衡新