C型肝炎病毒抑制劑的製作方法
2023-10-05 09:37:04
專利名稱：C型肝炎病毒抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明大體涉及抗病毒化合物，更具體涉及抑制由C型肝炎病毒(HCV)編碼的 NS3蛋白酶(本申請也稱作「絲氨酸蛋白酶」)的功能的化合物、包含所述化合物的組合物 以及抑制NS3蛋白酶的功能的方法。
背景技術：
HCV是主要的人類病原體，在世界範圍內估計一億七千萬人感染HCV-大致是1型 人類免疫缺陷病毒感染數量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發展成嚴重的進行 性肝臟疾病，包括肝硬化(cirrhosis)和肝細胞癌(h印atocellular carcinoma)。目前，最有效的HCV療法使用α -幹擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中 生成持續的效果。最新的臨床結果證明，作為單一療法，PEG化的α-幹擾素優於未修飾的 α-幹擾素。然而，即使就涉及PEG化α-幹擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言， 相當多的患者也沒有出現病毒載量的持續減少。因此，就開發用於治療HCV感染的有效療 法而言，存在明顯和未滿足的需要。HCV是正鏈RNA病毒。基於對所推斷胺基酸序列進行的比較和5』-非翻譯區的廣 泛相似性，已經把HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨立的屬。黃病毒科的 所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單 一的、連續的、開放可讀框而編碼所有已知的病毒特異性蛋白質。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的胺基酸序列中發現了相當程度的異質性。 已經表徵了至少6種主要的基因型，並且已經描述了多於50種的亞型。HCV的主要基因型 在世界範圍內的分布是不同的，並且HCV遺傳異質性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡 管對基因型對發病和治療的可能影響行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度大約是9500個核苷酸，並且具有單一的開放可讀框 (ORF)，其編碼由大約3000個胺基酸組成的單一的大的多蛋白(polyprotein)。在被感染 的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而生成結構蛋白和 非結構(NS)蛋白。就HCV來說，成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B) 的生成受到兩種病毒蛋白酶的影響。認為第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3接合處進行裂解； 第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區域內的絲氨酸蛋白酶，並且介導NS3下遊的所 有隨後裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其餘的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因 子，並且可能有助於NS3及其它病毒複製酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成複合物，這 是在所有位點進行有效多蛋白加工、提高蛋白水解所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷 酶和RNA解旋酶活性。NS5B是RNA依賴性的RNA聚合酶，其牽涉在HCV的複製中。
發明內容
本發明提供了抑制NS3蛋白酶的功能(例如，與NS4A蛋白酶組合)的肽化合物。 此外，本發明描述了對患者給予聯合治療，其中可有效抑制HCVNS3蛋白酶的本發明的化合 物可與一種或兩種具有抗HCV活性的額外化合物給藥。在第一方面，本發明提供了式(I)的化合物
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥用鹽
2.權利要求1的化合物，其中R1為-NHS&R7。
3.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中η為1 ；R2選自烯基、烷基和環烷基；其中所述烯基、烷基和環烷基任選取代有一、二、三或四個 滷素；R3選自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環基和雜環基烷基； R4 選自-S-R8、-S (0) -R8 和-S (0) 2-R8 ； R5選自烯基、烷基和芳基烷基；R6選自烷氧基羰基、環烷基氧基羰基、商代烷氧基羰基和(NRaRb)羰基； R7為未取代的環烷基；且 R8為烷基。
4.權利要求3的化合物或其藥用鹽，其中R5為烷基。
5.權利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R3為芳基。
6.化合物或其藥用鹽，所述化合物選自
7.一種組合物，其包含權利要求1的化合物或其藥用鹽以及藥用載體。
8.權利要求7的組合物，其還包含至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
9.權利要求8的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種為幹擾素或利巴韋林。
10.權利要求9的組合物，其中所述幹擾素選自幹擾素α2B、PEG化的幹擾素α、同感 幹擾素、幹擾素α 2Α和淋巴細胞樣幹擾素τ。
11.權利要求8的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細 胞介素6、白細胞介素12、提高1型輔助T細胞應答發展的化合物、幹擾RNA、反義RNA、咪喹 莫特、利巴韋林、5』 -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
12.權利要求8的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種對抑制靶標的功能以治 療HCV感染是有效的，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV 解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
13.在患者中治療HCV感染的方法，其包括對所述患者給藥治療有效量的權利要求1的 化合物或其藥用鹽。
14.權利要求13的方法，其還包括在給藥權利要求1的化合物或其藥用鹽之前、之後或 同時給藥至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
15.權利要求14的方法，其中所述額外化合物中的至少一種為幹擾素或利巴韋林。
16.權利要求15的方法，其中所述幹擾素選自幹擾素α2B、PEG化的幹擾素α、同感幹 擾素、幹擾素α 2Α和淋巴細胞樣幹擾素τ。
17.權利要求14的方法，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞 介素6、白細胞介素12、提高1型輔助T細胞應答發展的化合物、幹擾RNA、反義RNA、咪喹莫 特、利巴韋林、5』 -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
18.權利要求14的方法，其中所述額外化合物中的至少一種對抑制靶標的功能以治療 HCV感染是有效的，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B 蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本發明披露了具有下述通式的C型肝炎病毒抑制劑。本發明也披露了包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物抑制HCV的方法。
文檔編號C07K5/083GK102112486SQ200980130146
公開日2011年6月29日 申請日期2009年5月28日 優先權日2008年5月29日
發明者保羅.M.斯科拉, 艾倫.X.王 申請人:百時美施貴寶公司