製備利巴韋林的方法
2023-10-07 16:22:59 2
專利名稱：製備利巴韋林的方法
利巴韋林，或1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺，是一種已知的抗病毒劑，通常與α-2b幹擾素聯合給藥治療感染慢性C型肝炎的患者。
本發明的技術領域利巴韋林，(Merck索引第11版)，其結構式給出如下 通常經合成或發酵進行製備，在合成製備利巴韋林的步驟中特別重要的是進行三唑核與保護的糖衍生物的偶合反應。
通常此類方法採用甲矽烷基化劑活化預先選擇的三唑核，隨後，按照以下通用流程，使甲矽烷基三唑中間體與適宜的保護的呋喃核糖反應
其中R1通常表示O-乙醯基或滷素，Pg為保護羥基官能團的基團，例如乙醯基或苯甲醯基，R2優選為甲酯基基團而R表示烷基，優選為甲基。
然後通過使所述糖去保護並將酯基團轉化為醯胺，由中間體產物III獲得利巴韋林。
例如，上述流程描述於J.Med.Chem.(1972)，15，1150-1154中。
可是，該方法有一些缺點，使其幾乎沒有應用的意義。事實上，在所述糖基化反應中，獲得一種由所需產物III(三唑氮1位上的糖基化產物)和在2位氮上的糖基化位置異構體的1∶1混合物所組成的粗產物。
因此，不僅終反應產率顯著低於理論值，而且，最重要的是，存在大量的副產物，使得通過色譜法純化中間產物IV成為必要，尤其在工業應用的情況下，所述技術涉及所有這些問題。
因此，以上描述的利巴韋林的合成方法是許多研究的目標，由此產生了不同的結果，所述研究基本包括甲矽烷基化劑在現場製備[Rev.Roum.Chim.(1987)，32，329-333]，或使用適宜的酸催化劑。後者在酸催化劑，具體地說在Friedel-Crafts催化劑或路易斯酸的存在下的甲矽烷基化-糖基化反應代表製備核苷的標準方法[Chem.Ber.(1981)，114，1256-1268]並且在不同的情形下，該方法特別應用於製備利巴韋林。
最後，Vorbrüggen等在Chem.Ber.(1981)，114，1234-1255中研究甲矽烷基三氟甲磺酸鹽對在三甲基甲矽烷基三唑的縮合得到利巴韋林前體中涉及的更常用的路易斯酸，如SnCl4的催化作用。
所述合成方法的另一個具體應用實例，用HgBr2催化，報導於Nucl.Acid.Chem.(1978)，1，255-260中。
隨後，在特殊的酸催化劑(CF3CF2OCF2CF2SO3SiMe3)的存在下進行的一種合成利巴韋林的類似方法在一個討論會上介紹[NucleosidesNucleotides(1991)，10，619-20]。
從與上述合成利巴韋林有關的文獻評論，從1972年開始的第一步工作直到1991年的晚近的工作，清楚地說明為了通過三唑的糖基化製備利巴韋林必須通過甲矽烷基化進行最初的活化。
事實上，上述出版物的特徵在於對正在討論的特殊的糖基化反應經常使用甲矽烷基三唑，同時實驗活性集中在評估酸催化劑對反應產率和對最終粗產物的組成的影響上。除至今討論的甲矽烷基化-糖基化反應外，可以按照一種備選的、更激烈的、熔合的方法進行利巴韋林的合成。例如，前面引用的相同文章[J.Med.Chem.(1972)，15，1150-1154]描述了在雙(對硝基苯基)磷酸酯的存在下，通過3-甲酯基三唑和四乙醯基核糖的1∶1混合物在160-165℃下的熔合製備所述利巴韋林。可是，在結晶後縮合產率明顯為大約78％的該方法，因為相當嚴格的條件如缺少溶劑和高溫使其很難以工業化水平使用。
現在已經發現了一種在特別簡單的條件下，以工業化規模製備利巴韋林的方法，該方法具有高產率。
至於在先有技術中描述的方法，本發明使其用於製備式IV的中間體產物成為可能，其優勢是沒有初步的三唑系統的甲矽烷基化並且具有允許在隨後的步驟中直接使用該反應粗產物的純度，因此避免冗長的純化過程。
另外，相當溫和的反應條件使本方法特別適宜於工業化應用。
本發明說明因此本發明的目標是一種製備利巴韋林的方法，該方法包括(a)在路易斯酸(IV)的存在下，使下式的三唑， 其中R2為C1-C4烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基、氰基、羧基醯胺基，與下式的被保護的呋喃核糖反應 其中Pg為一個保護羥基官能團的基團而R1為一個選自C1-C4醯氧基、芳氧基和滷素的離去基團；和(b)除去Pg基團並任選將獲得的下式化合物的R2基團轉化為一個羧基醯胺基團 其中Pg和R2具有以上所給出的含義，獲得利巴韋林
原料式I三唑通常可以按照已知的方法進行製備，例如按照美國專利3798209所述進行製備。優選的式I化合物為其中R2為C1-C4烷氧基羰基，特別是其中R2為甲酯基的化合物。
為了保護糖，保護的式II呋喃核糖可按照常規的技術由核糖進行製備或通過購買獲得。
按照本發明，Pg為一個保護羥基官能團的基團。適宜的保護基團通常為醚、酯、縮酮及所有通常用於烴化學領域的基團。例如，見T.Green和P.Wuts在「Protecting Groups in Organic Synthesis」(有機合成中的保護基團)第3版第2章17頁中所述的基團。優選的保護基團為乙醯基、苯甲醯基和苄基。在本文中，特別優選乙醯基。
式II化合物的R1基團為一個選自C1-C4醯氧基、芳氧基和滷素的離去基團，優選氯、溴和C1-C4醯氧基，更優選乙醯氧基。
在路易斯酸的存在下進行所述偶合反應。例如，對於術語「路易斯酸」的定義見J.March in「Advanced Organic Chemistry」第3版(1985)227頁。按照本發明，優選的路易斯酸為AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4和FeCl3；已經證實SnCl4特別有利。
用於本發明偶合反應的溶劑通常為滷化烴、醚或芳香烴。優選滷化烴如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷和較高的同系化合物。特別優選二氯甲烷。
在本發明中，對於每摩爾II，通常按照1-2摩爾的I與1-1.5摩爾的IV的摩爾比使用所述三唑(I)、保護的呋喃核糖(II)和路易斯酸(IV)。用於本方法的摩爾反應比優選每摩爾的II使用1-1.2摩爾的I和1-1.1摩爾的IV。
按照本發明的偶合反應通常在-10℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下進行。在加入路易斯酸期間最好將所述反應混合物冷卻到+5℃和+20℃之間，然後加熱至回流。
通常按照常規的、本領域技術人員所熟知的方法分離式III的偶合反應產物，如用適宜的溶劑提取、通過蒸發濃縮有機相併過濾如此沉澱的粗產物。同樣地優選將該粗產物用於隨後的步驟或作為備選可以純化該粗產物，例如通過結晶或層析純化。
最終提供按照本發明製備利巴韋林的方法以除去Pg保護基團並任選轉化中間體產物式III的R2基團為一個羧基醯胺基團。
Pg保護基團的除去在標準條件下進行，所述條件的變化取決於該基團本身的化學性質。通常，見本文前面引用的、由T.Green和P.Wuts在「Protecting Groups in Organic Synthesis」(有機合成中的保護基團)第3版第2章17頁(1999)中所描述的脫除條件。
例如，在保護基團為一種酯的情況下，它的脫除將通過在鹼性催化條件中醇解來進行。詳細地說，當Pg為乙醯基時，優選在甲醇鈉的存在下用甲醇進行去保護。
最後，如果R2不同於CONH2，將通過轉化糖已經去保護的中間產物式III的R2基團為羧基醯胺基團完成利巴韋林的合成。
根據R2基團的含義所述轉化將在不同的條件下進行，並且在任何情況下整個反應是本領域技術人員所熟知的並不受本發明目的的約束。作為實例可以引用J.March在「Advanced Organic Chemistry」第3版1152頁(1985)中報導的醯胺的製備反應。
詳細地說，當R2為甲酯基時，優選通過用甲醇中的氨處理進行上述去保護的中間體產物III的轉化。該氨解反應可在1和4個大氣壓下進行，優選在1.9-2.5個大氣壓下進行。
或者，可同時進行糖的去保護和將式III化合物的R2基團轉化為羧基醯胺基團，直接得到利巴韋林。
例如，如J.Med.Chem.1972.Vol.15，No.11，1150-1154所述，可通過用甲醇中的氨處理其中Pg為乙醯基而R2為甲酯基的中間體產物III直接製備利巴韋林。
按照優選的實施方案，在攪拌下和惰性氣氛中向預冷卻的式I三唑和保護的式II核糖在預選溶劑中的懸浮液中加入路易斯酸IV，維持溫度在20℃以下。
當完成加入時，使該反應物回流直到完成反應。通過加入酸性水停止該反應，控制溫度不超過20℃。使各相分離，用酸水再洗滌有機相併且用有機溶劑提取水相幾次。在真空下濃縮有機相併通過加入一種助溶劑、部分蒸發和固體的過濾使沉澱而分離粗產物IV。
用預選的醇溶解如此獲得的固體並按照常規技術去保護，優選通過在相應的醇化鈉的存在下的醇解，然後通過在一種醇性媒介中氨解轉化為利巴韋林。然後通過結晶分離該利巴韋林，優選在醇水溶液中結晶；按照本發明的最好實施方案，所述結晶在50℃以下的溫度下進行並且每體積的水用2到5體積的甲醇。
由以下不應該認為是限制本發明的實施例可見，本方法使得高產率和高純度地製備利巴韋林成為可能，不需要三唑環活化的任何初步的步驟，在時間、純度和原料方面具有顯而易見的優勢。
另外，本發明的方法使按照衛生當局的要求製備單一的多晶型利巴韋林成為可能。事實上利巴韋林存在兩種截然不同的多晶型物；第一種通過在乙醇水溶液中結晶獲得，具有166-168℃的熔點；第二種在乙醇中結晶獲得，具有174-176℃的熔點(Merck索引第11版)。採用按照本發明的方法，可以專有地以第一種多晶型獲得利巴韋林(即具有166-168℃的熔點)，而沒有任何痕量的第二種。
實施例1-(2，3，5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯的合成(三乙醯基利巴韋林，3-甲酯基，TARC，IV，PG＝CH3CO，R2＝COOCH3)在裝配有溫度計、冷凝器和機械攪拌器的6000ml的4頸無水反應器中加入1680ml二氯甲烷、400g四乙醯基核糖(Fluka)和185.2g 3-甲酯基三唑，同時攪拌和通入氮氣。將該混合物冷卻至約5℃並且將360g四氯化錫以細流的形式加入到該懸浮液中，同時攪拌。通過用冰浴冷卻控制該反應放熱以便使溫度不超過15-20℃，並且當完全加入後，加熱該反應混合物至回流2小時。在15分鐘內用水和冰浴使其冷卻到20℃。然後在+20℃以下的溫度下加入30％鹽酸(176.7ml)和水(1503.3ml)並攪拌45分鐘；放置該混合物15分鐘以便分層，然後使上層的水溶液相與富集的有機相分離，隨後用30％鹽酸(176.7ml)和水(1503.3ml)處理該有機相。在攪拌45分鐘後，將該混合物放置15分鐘以便分離各相，將上部的水相與富集的有機相分離，然後用30％鹽酸(176.7ml)和水(1503.3ml)處理該有機相。在攪拌45分鐘後，將該混合物放置15分鐘以便分層並使相分離在大氣壓下蒸餾所述有機相(內溫約45℃)並向該油性殘餘物中加入3000ml甲苯，在約200mbar殘餘氣壓的真空下蒸餾該混合物為一種可攪拌的潮溼糊狀物。使其冷卻到5-10℃ 2小時並在一個Buchner濾器上過濾同時用甲苯洗滌。獲得524g潮溼的產物，等於392g乾燥的產品。
1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯的合成(利巴韋林甲酯，RIBEST，IV，Pg＝H，R2＝COOCH3)向因此獲得的潮溼固體殘餘物中加入2000ml甲醇，控制水分在0.2％以下。冷卻該混合物至10℃並用30分鐘加入在30％甲醇中的34g甲醇鈉。獲得一種澄清的黃色溶液，在10℃下，保持在一種惰性氣氛中攪拌該溶液3小時。然後加入11.4g冰醋酸並在真空(300mbar至50mbar)下於30-35℃蒸餾該混合物，得到一種油狀殘餘物。用甲醇再次溶解該殘餘物，在真空下蒸餾，得到一種油殘餘物。
利巴韋林(I)的合成向如此獲得的殘餘物中加入1000ml甲醇和64g氨氣並且在攪拌下將該混合物在20℃放置4小時；在反應的過程中出現產品的沉澱。在減壓(200mmHg；內部溫度40℃)下蒸餾到大約一半體積並加入200ml水；加熱到60-70℃直到溶解並加入400ml甲醇。冷卻該混合物到0-5℃ 4小時並在一個Buchner濾器上過濾該固體，同時用甲醇洗滌；獲得300g潮溼的粗利巴韋林，無需乾燥而結晶。
結晶將200ml水放入到裝配有攪拌器和冷凝器的1000ml反應器中並加熱到40-50℃，同時每次少許地加入300g潮溼的利巴韋林(等於206g乾燥產品)，加熱到60℃的最高溫度，同時攪拌直到溶解。然後加入500ml甲醇；產生的pH等於7-8。冷卻到大約40-45℃，使所述產品沉澱並放置一小時結晶，同時在環境溫度下攪拌；產生大量的沉澱。冷卻到5℃ 2小時並在一個Buchner濾器上過濾該產品，同時用200ml甲醇洗滌；獲得300g潮溼的利巴韋林結晶，在真空下於60℃乾燥該結晶過夜得到197.5g乾燥產品。
分析數據
NOESY光譜排除了α端基異構體的存在並證明獲得的位置異構體為核糖的1位連接到三唑環的1位氮原子上的位置異構體。DSC分析最後證實完全不存在其它多晶型物(即使微量)。
權利要求
1.一種製備利巴韋林的方法，該方法包括(a)在路易斯酸(V)的存在下，使下式的三唑 其中R2為C1-C4烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基、氰基、羧基醯胺基，與下式的被保護的呋喃核糖反應， 其中Pg為一個保護羥基官能團的基團而R1為選自C1-C4醯氧基、芳氧基和滷素的離去基團；和(b)除去Pg基團並任選將獲得的下式化合物的R2基團 其中Pg和R2具有以上所給出的含義，轉化為羧基醯胺基團，獲得利巴韋林。
2.一種按照權利要求1的方法，其中R2為C1-C4烷氧基羰基，優選甲酯基。
3.一種按照權利要求1的方法，其中Pg為乙醯基、苯甲醯基或苄基，優選乙醯基。
4.一種按照權利要求1的方法，其中R1為選自氯、溴和C1-C4醯氧基的基團，優選乙醯氧基。
5.一種按照權利要求1的方法，其中路易斯酸(IV)選自AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4和FeCl3；優選SnCl4。
6.一種按照權利要求1的方法，其中用於步驟a)的溶劑為一種滷化烴，優選二氯甲烷。
7.一種按照權利要求1的方法，其中在步驟a)的試劑以相對於每摩爾II1-2摩爾的I和1-1.5摩爾的IV的摩爾比使用，優選以相對於每摩爾II1-1.2摩爾的I和1-1.1摩爾的IV的摩爾比使用。
8.一種按照權利要求1的方法，其中步驟a)的反應溫度在-10℃和所述溶劑的回流溫度之間。
9.一種按照權利要求1的方法，其中通過從甲醇水溶液中結晶分離利巴韋林。
10.一種按照權利要求9的方法，其中所述結晶是在50℃以下的溫度下進行並且每體積的水使用2到5體積的甲醇。
全文摘要
描述一種工業化規模製備利巴韋林的方法，該方法包括在路易斯酸存在下3－取代三唑的糖基化反應。所述方法包括(a)式(I)三唑與式(II)的保護呋喃核糖反應(見說明書)；(b)移除Pg基團並任選轉化獲得的式(III)化合物的R
文檔編號C07H19/056GK1535278SQ02814925
公開日2004年10月6日 申請日期2002年7月29日 優先權日2001年7月30日
發明者A·班菲, B·達洛羅, M·弗裡赫裡奧, A·曼奇尼, A 班菲, 婺, 迓, 錆綻鋨 申請人:克萊裡安特分子生命科學(義大利)股份有限公司, 克萊裡安特分子生命科學(義大利)股份有