新的抗腫瘤含氯艾裡莫芬烷倍半萜內酯的製作方法

2023-10-08 07:15:09

專利名稱：新的抗腫瘤含氯艾裡莫芬烷倍半萜內酯的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，涉及一種新的含氯艾裡莫芬烷倍半萜內酯的合成方法 及其抗腫瘤用途。
背景技術：
艾裡莫芬烷倍半萜(eremophilane sesquiterpenes)是菊科千裡光族植物中存在 的一類特徵性化學成分，如千裡光族的橐吾屬和千裡光屬等屬植物中含有許多該類成分。 據文獻報導艾裡莫芬烷倍半萜具有多種抗腫瘤作用。Park等對從蹄葉橐吾中分到的一個艾 裡莫芬烷內酯進行了抗腫瘤實驗，測試了 9個腫瘤細胞株，結果顯示該化合物具有較強的 抗月中瘤活性(Park H, et al. Sesquiterpenes fromthe leaves of Ligularia fischeri. Planta Medica 2000，66 :783-784)。趙昱等從千裡光屬植物knecio saluensis* knecio tsoongianus中分離得到三個具有較強抑制人白血病(HL-60)、肺癌細胞(AM9)和口腔 上皮癌細胞(KB)生長活性的艾裡莫芬烷倍半萜內酯(Zhao Y，et al. Saluenolide A, a novel eremophiIano1ide from seneciosaluensis. Chinese Chemical Letters 2002, 13(4) :333-334 ；Zhao Y, et al. Enantiomeric sesquiterpene lactones from Senecio tsoongianus. Chinese ChemicalLetters 2002,13(8) :754-757)。高坤等從假橐吾中分得 兩對艾裡莫芬烷倍半萜內酯異構體，具有很強的抗人肝癌細胞(SMMC-7721)和卵巢癌細胞 (H0-8910)生長活性，效果與陽性對照藥長春新鹼相當(高坤，等.假橐吾中四對新的倍半 萜結構研究.化學學報2003，61 (7) :1065-1070)。李校堃等報導了一個結構新穎的艾裡莫 芬雙內酯二聚體及其製備方法，該化合物具有明顯的抑制口腔上皮癌細胞(KB)和人肝癌 細胞(BEL-7404)生長活性，可預期作為抗腫瘤藥物(李校堃，等.具抑制腫瘤細胞生長活 性的艾裡莫芬雙內酯二聚體及用途.中國專利，申請號200710067459.幻，還報導了一個從 黑紫橐吾中分離得到的結構新穎的呋喃並艾裡莫芬烷對口腔上皮癌細胞生長顯示抑制活 性，可預期作為抗腫瘤藥物(李校堃，等.黑紫橐吾中的含氯原子艾裡莫芬烷及其抗菌和細 胞毒活性.中國專利，申請號200710067460. 6)。趙昱等報導了一個具抑制人口腔上皮癌 細胞(KB)和人肝癌細胞(BEL-7404)生長活性的艾裡莫芬雙內酯天然產物，可預期開發為 抗腫瘤藥物(趙昱，等.一個具抑制腫瘤細胞生長活性的艾裡莫芬雙內酯天然產物.中國 專利，專利號ZL. 200610051719. ；還報導了一種艾裡莫芬烷內酯酸化合物，具有抑制人 白血病(HL-60)、人鼻咽癌(CNE)、人口腔上皮癌(KB)、人宮頸癌(Hela)和小鼠淋巴樣瘤細 胞(P388D1)生長活性，可用於製備抗腫瘤藥物(趙昱，等.一種艾裡莫芬內酯酸天然產物 及其應用.中國專利，申請號200610053575. 5)；還報導了一類艾裡莫芬雙內酯的製備方法 及其抗腫瘤用途，這類化合物具有抑制人白血病(HL-60)、鼻咽癌(CNE)、口腔上皮癌(KB)、 人肺癌(AM9)、人肝癌(BEL-7404)和人子宮頸癌細胞(Hela)生長活性，可預期開發為抗腫 瘤藥物(趙昱，等.具抑制腫瘤細胞生長活性的艾裡莫芬雙內酯及用途.中國專利，專利號 ZL. 200610051718. 9)。綜上所述，許多艾裡莫芬烷倍半萜化合物具有明顯的抗腫瘤作用，可 作為抗腫瘤先導化合物研究開發。
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本發明人通過對已知天然產物6β，10β-二羥基-艾裡莫芬-7 (11)-烯-12， 8α-內酯(結構式見附圖
的化合物1)(來源於鹿蹄橐吾，按文獻方法製備，參見文 獻Ji-Qing Xu, et al. New eremophilane-type sesquiterpenes from Ligularia hodgsonii. Planta Med 2006,72 =567-569)進行結構修飾，採用SOCl2進行氯化，得到新化 合物6-氯-艾裡莫芬-7(11)，8(9)-二烯-12，8_內酯(結構式見附圖的化合物2)，並採 用MTT法和動物移植瘤模型評價了該新化合物的抗腫瘤活性，結果表明該化合物具有很好 的體內外抗腫瘤活性，可應用於製備抗腫瘤藥物。

發明內容
本發明提供了
6-氯-艾裡莫芬-7(11),8(9)-
個艾裡莫芬烷倍半萜內酯新化合物及其合成方法，具體為 烯-12，8-內酯，其結構式見附圖的化合物2。化合物2
無色方形晶體，熔點108-110°C，分子式C15H19ClO2 ；GC-EIMS :m/z 266(分子離子峰[M]+)，m/ ζ 268(同位素峰)，m/z 231 ([M-ClJ+)；紅外光譜 IR(KBr) cm—1 :1769 (內酯羰基)，1676 (雙 鍵)，742 (碳氯鍵)；1H-NMR和13C-NMR數據見表1。表 1 化合物 2 的 1H-WrGOOMHz)和 13C-WR(IOOMHz)數據(in acetone_d6)
權利要求
1. 一種新化合物6-氯-艾裡莫芬-7 (11),8 (9) - 二烯-12，8-內酯，其特徵在於化學結
2.如權利要求1所述的化合物6-氯-艾裡莫芬-7(11),8 (9) - 二烯-12，8-內酯的合 成方法，其具體步驟如下將原料6β，10β_ 二羥基-艾裡莫芬-7(11)-烯-12，8α_內酯溶 於無水CHCl3中，加入吡啶催化劑，然後滴加氯化劑SOCl2，在35°C至回流溫度下反應，TLC法 監控反應至原料斑點消失，停止反應，減壓回收溶劑，殘渣用矽膠柱層析，以石油醚丙酮 (7 幻混合溶劑洗脫，TLC法檢測，收集含6-氯-艾裡莫芬-7(11),8(9)-二烯-12，8-內 酯的流份，減壓回收溶劑後用乙酸乙酯重結晶得6-氯-艾裡莫芬-7 (11)，8 (9) - 二烯-12， 8-內酯純品。
3.如權利要求1所述的化合物6-氯-艾裡莫芬-7(11),8 (9) - 二烯-12，8-內酯在制 備抗腫瘤藥物中的應用。構式，如下
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，公開了新化合物6-氯-艾裡莫芬-7(11)，8(9)-二烯-12，8-內酯的合成方法及其抗腫瘤用途。具體為對已知天然產物6β，10β-二羥基-艾裡莫芬-7(11)-烯-12，8α-內酯進行結構修飾，在吡啶催化條件下，採用SOCl2進行氯化，得到6-氯-艾裡莫芬-7(11)，8(9)-二烯-12，8-內酯，其結構經核磁共振和質譜等分析技術確定。抗腫瘤試驗結果表明，該化合物對HL-60人白血病等腫瘤細胞株有明顯的抑制作用，對小鼠S-180肉瘤和小鼠H22肝癌有明顯的抑制腫瘤效果。該化合物可應用於製備抗腫瘤藥物，本發明為研製新的抗腫瘤藥物提供了先導化合物。
文檔編號C07D307/92GK102120736SQ20101004581
公開日2011年7月13日 申請日期2010年1月8日 優先權日2010年1月8日
發明者劉建群, 張銳, 朱根華, 楊明 申請人:江西中醫學院