用於製備hcv的大環蛋白酶抑制劑的方法及中間體的製作方法
2023-10-07 18:39:34 2
專利名稱：用於製備hcv的大環蛋白酶抑制劑的方法及中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及合成C型肝炎病毒(HCV)的大環蛋白酶抑制劑的方法及中間體。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)為慢性肝炎的主要原因，其可發展為肝纖維化，導致肝硬化， 晚期肝臟疾病，和HCC(肝細胞癌)，使其為肝臟移植的主要原因。目前，抗HCV治療是以 (聚乙二醇化)幹擾素α (IFN-α)與利巴韋林(ribavirin)的組合為基礎，其在許多患者中受到效力有限，副作用顯著且耐受性差的困擾。因此促使更有效、方便及耐受較好治療的研究。HCV基因組的複製由許多酶介導，其中尤其是HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其相關的輔因子NS4A。已描述各種抑制此酶的藥物。WO 05/073195公開了具有中間被取代的脯氨酸部分的直鏈及大環NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑，而WO 05/073216則公開了具有中間環戊基部分的絲氨酸蛋白酶抑制劑。其中，大環衍生物因其對抗HCV的顯著活性及藥物動力學性質而受注目。WO 2007/0149 描述了包括具下文所示結構的(I)化合物的大環環戊基和脯氨酸衍生物。式(I)化合物為非常有效的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑且因其有利的藥物動力學性質而特別受矚目。由於其特性，此化合物已被選為開發作為抗HCV藥物的潛在候選化合物。因此對基於提供高產率及高純度產物的方法，以大量製備這種活性成分存在著需求。WO 2008/092955描述了製備式(I)化合物的方法和中間體。
權利要求
1. 一種由辛可尼丁鹽(XXa)起始製備式(VIII)化合物的方法，使辛可尼丁鹽(XXa)於醯胺形成反應中與N-甲基-己烯胺(NMHA) (XIX)反應，得到雙環內酯醯胺(XVIII)，其中如下列流程所示，打開所述內酯基團，得到所要求的產物(VIII)，其中R1為CV4烷基
2.權利要求1的方法，其中R1為甲基。
3.權利要求1或2的方法，其中醯胺形成反應在醯胺偶合劑的存在下，於惰性反應溶劑中，任選在鹼的存在下進行。
4.權利要求3的方法，其中該溶劑包括滷化烴例如二氯甲烷(DCM)或氯仿，醚例如四氫呋喃(THF)或2-甲基四氫呋喃(MeTHF)，醇例如甲醇或乙醇，烴溶劑例如甲苯或二甲苯，偶極性非質子溶劑例如DMF、DMA、乙腈或其混合物。
5.權利要求3的方法，其中的醯胺形成劑包括例如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、N-異丙氧基羰基-2-異丙氧基-1，2-二氫喹啉(IIDQ)、N，N，N' ,N'-四甲基-0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)脲.鐓六氟磷酸鹽(HATU)、苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-六氟磷酸憐、⑶I、l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)或其鹽酸鹽、雙環己基-碳二亞胺(DCC)或1，3_ 二異丙基碳二亞胺，或0-苯並三唑-N，N，N，，N，_四甲基脲翰六氟磷酸鹽(HBTU)的試劑，任選在催化劑例如1-羥基苯並三唑(HOBt)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下。
6.權利要求3的方法，其中任選的鹼為叔胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基乙基胺。
7.一種製備辛可尼丁鹽(XXa)的方法，其通過結晶由外消旋鹽(XX)獲得
8.權利要求7的方法，其中的外消旋鹽(XX)通過使雙環內酯羧酸(XV)與辛可尼丁接
9.權利要求8的方法，其中辛可尼丁的懸浮液於略微升高的溫度下被加到(XV)的溶液中，隨後使該混合物冷卻，由此結晶出所要求的產物(XXa)。
10.權利要求7或8的方法，其中(XV)溶於選自酯溶劑例如乙酸乙酯的溶劑中，以及用於辛可尼丁懸浮液的溶劑包括乙腈。
11.權利要求9或10的方法，其中所述鹽的形成在約50至約70°C的溫度，特別是在約 60°C下完成，並使混合物冷卻至約室溫，例如從約20至約25°C範圍內的溫度。
12.權利要求9或10的方法，其中所述鹽通過從適合的溶劑或溶劑混合物中再結晶； 或通過於溶劑或溶劑混合物中再漿化而進一步純化。
13.權利要求12的方法，其中再結晶的溶劑為CV4鏈烷醇例如異丙醇，或再漿化的溶劑或溶劑混合物為乙醇/水混合物，例如5% /95% (w/w)的水/乙醇混合物。
14.一種下式的辛可尼丁鹽
15.權利要求4限定的辛可尼丁鹽(XXa)作為中間體在製備中間體(VIII)中的用途。
全文摘要
本發明涉及可用於製備供製備大環HCV抑制劑的中間體的辛可尼丁鹽以及涉及此鹽的方法。
文檔編號C07D453/04GK102264715SQ200980152851
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月22日 優先權日2008年12月23日
發明者A·霍爾瓦思, D·J·奧爾梅羅德, D·P·M·德普雷, V·瑟彭蒂爾 申請人:奧索-麥克尼爾-詹森藥品公司